Melanoma avanzato, aggiunta di nivolumab a ipilimumab allunga la vita

L'aggiunta dell'anti-PD-1 nivolumab all'anti-CTLA-4 ipilimumab ha portato a un miglioramento del 42% della sopravvivenza globale (OS) a 2 anni rispetto alla monoterapia con ipilimumab in pazienti con melanoma avanzato. Lo evidenzia un'analisi aggiornata dello studio di fase II CheckMate-069 studio, presentata in occasione del congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans.

L’aggiunta dell’anti-PD-1 nivolumab all’anti-CTLA-4 ipilimumab ha portato a un miglioramento del 42% della sopravvivenza globale (OS) a 2 anni rispetto alla monoterapia con ipilimumab in pazienti con melanoma avanzato. Lo evidenzia un’analisi aggiornata dello studio di fase II CheckMate-069 studio, presentata in occasione del congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans.

“L’OS era un endpoint esplorativo, quindi sarei cauto nel fare confronti tra i due bracci di trattamento” ha avvertito Michael A. Postow, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, presentando i dati. “Tuttavia, abbiamo ottenuto percentuali di OS sia a 1 sia a 2 anni impressionanti” ha aggiunto l’oncologo.

Nei pazienti con melanoma con BRAF wild-type, l’OS a 2 anni ottenuta con la combinazione dei due anticorpi è stata del 69% contro il 53% ottenuto con il solo ipilimumab. L’OS mediana non è stata ancora raggiunta nel braccio trattato con la combinazione ed è risultata di 24,8 mesi nel braccio sottoposto alla monoterapia con ipilimumab (HR 0,58, IC al 95% 0,31-1,08).

Nella popolazione complessiva dello studio, invece, l’OS a 2 anni è stata del 64% nel braccio trattato con la combinazione contro il 54% in quello trattato con il solo ipilimumab (HR 0,74; IC al 95% 0,43-1,26), mentre l’OS mediana non è stata ancora raggiunta in entrambi i bracci.

L’aggiunta di nivolumab a ipilimumab ha conferito anche un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al trattamento con il solo ipilimumab sia nei pazienti con il gene BRAF wild-type sia nell’intero campione.

I risultati dello studio CheckMate-069 vanno ad aggiungersi a quelli dello studio di fase III CheckMate-067, che ha evidenziato un miglioramento sia della PFS sia della percentuale di risposta obiettiva (ORR) con la combinazione dei due anticorpi rispetto alla monoterapia con ipilimumab.

Lo studio CheckMate-069 è un trial randomizzato che ha confrontato la combinazione di nivolumab e ipilimumab con il solo ipilimumab in 142 pazienti naïve al trattamento, affetti da melanoma metastatico inoperabile in stadio III-IV. I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 2: 1 al trattamento con ipilimumab 3 mg/kg in combinazione con nivolumab 1 mg/kg (in 95 pazienti) o un placebo (in 47 pazienti) una volta ogni 3 settimane per quattro volte. Questo trattamento è stato seguito dalla somministrazione di nivolumab alla stessa dose o un placebo ogni 2 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo status del gene BRAF (mutato o wild-type) e l'endpoint primario era l’ORR tra i pazienti con melanoma con BRAF wild type, mentre gli endpoint secondari erano la PFS nei pazienti con BRAF wild type, l’ORR nei pazienti con la mutazione BRAF V600 e la sicurezza. L’OS era un endpoint esplorativo ed era inteso come descrittivo. L'analisi presentata al congresso dell’AACR riflette un’analisi dell’OS eseguita nel febbraio 2016 e con un follow up minimo di 2 anni.

La maggior parte dei partecipanti (109, pari al 76,7%) aveva il gene BRAF wild-type e, di questi, 72 sono sati trattati con la combinazione e 37 con il solo ipilimumab.

I risultati iniziali del trial, pubblicati lo scorso anno sul New England Journal of Medicine, hanno mostrato che, dopo 11 mesi di follow-up, la combinazione ha portato a un miglioramento statisticamente significativo dell’ORR (61% contro 11%; P < 0,0001) e della PFS (mediana non raggiunta contro 4,4 mesi; HR 0,4; IC al 95% 0,23-0,68) rispetto al solo ipilimimumab nel gruppo con il gene BRAF wild-type. I risultati sono stati simili nell’intero campione, che comprendeva anche i pazienti con il gene BRAF mutato.

Al congresso dell’AACR Postow ha presentato i dati di efficacia aggiornati e i risultati iniziali relativi all’OS.

Dopo 2 anni di follow-up, il burden tumorale mediano secondo i criteri RECIST v1.1 è diminuito del 70% nel braccio trattato con la combinazione, mentre è aumentato di una mediana del 5% in quello trattato con ipilimumab. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci e l’80% delle risposte ottenute con la combinazione (45 di 56) e con la monoterapia con ipilimumab (4 su 5) erano ancora in corso dopo 2 anni di follow-up.

"La maggior parte dei pazienti ha mostrato una risposta all'inizio della terapia, già al momento della prima scansione" ha detto Postow. Il tempo mediano di risposta è stato di 2,8 mesi nel braccio trattato con la combinazione e 2,7 mesi in quello trattato con il solo ipilimumab e 29 dei 45 pazienti (il 64%) che hanno interrotto il trattamento con la combinazione stanno ancora rispondendo.

Dopo 2 anni di follow-up, la PFS mediana nel gruppo con il gene BRAF wild-type non è stata raggiunta nel braccio trattato con la combinazione dei due anticorpi ed è stata di 4,4 mesi in quello trattato con il solo ipilimumab (HR 0,35; P < 0,0001). "Ciò riflette una differenza statisticamente significativa nella riduzione delle progressioni o dei decessi a favore della combinazione rispetto alla monoterapia con ipilimumab" ha detto Postow.

Sempre nel gruppo con il gene BRAF wild-type, la PFS a 2 anni è risultata del 54% nel braccio trattato con nivolumap più ipilimumab contro 11% in quello trattato con il solo ipilimumab.

I risultati relativi alla PFS sono stati simili nell’intero campione. Dopo 2 anni di follow-up, la PFS mediana non è ancora stato raggiunta nel gruppo trattato con la combinazione ed è risultata di 3 mesi in quello trattato con il solo ipilimumab, “il che si traduce in una riduzione del 64% del rischio di progressione o di decesso in questa popolazione di pazienti, altamente significativa, con P < 0,0001" ha sottolineato il ricercatore.

Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati coerenti con quelli già segnalati in precedenza e in più dell’85% dei casi si sono risolti con farmaci immunomodulanti.

Gli eventi avversi di grado 3/4 correlati al trattamento si sono verificati nel 54% dei pazienti trattati con la combinazione contro il 20% di quelli trattati con il solo ipilimumab e hanno portato alla sospensione del trattamento rispettivamente il 37% dei pazienti contro il 9%. Inoltre, nel braccio trattato con la combinazione si è registrata una frequenza più alta di eventi avversi gastrointestinali ed epatici di qualsiasi grado rispetto alla monoterapia.

Ulteriori informazioni sui risultati di sopravvivenza ottenuti con la combinazione nivolumab più ipilimumab, per le quali c’è grande attesa, ha detto Postow, arriveranno dallo studio randomizzato di fase III CheckMate-067, tuttora in corso. I primi risultati di questo trial erano stati presentati al congresso ASCO dello scorso anno.

Alessandra Terzaghi

M.A. Postow, et al Initial report of overall survival rates from a randomized phase II trial evaluating the combination of nivolumab (NIVO) and ipilimumab (IPI) in patients with advanced melanoma (MEL). AACR 2016; abstract CT002.
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