Melanoma avanzato BRAF+, beneficio di sopravvivenza di dabrafenib/trametinib adiuvante confermato anche a 4 anni. #ESMO18

I pazienti con melanoma in stadio III BRAF-mutato sottoposti al trattamento adiuvante per 12 mesi con l'inibitore di BRAF dabrafenib pił l'inibitore di MEK trametinib continuano a mostrare nel tempo un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidiva (RFS). Lo dimostrano i dati di follow-up a lungo termine dello studio multicentrico internazionale di fase 3 COMBI-AD, presentati a Monaco di Baviera, in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), pubblicati contestualmente sul Journal of Clinical Oncology.

I pazienti con melanoma in stadio III BRAF-mutato sottoposti al trattamento adiuvante per 12 mesi con l’inibitore di BRAF dabrafenib più l’inibitore di MEK trametinib continuano a mostrare nel tempo un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da recidiva (RFS). Lo dimostrano i dati di follow-up a lungo termine dello studio multicentrico internazionale di fase 3 COMBI-AD, presentati a Monaco di Baviera, in occasione del congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), pubblicati contestualmente sul Journal of Clinical Oncology.

Nel braccio assegnato al trattamento adiuvante con dabrafenib più trametinib si è osservata una percentuale di RFS a 4 anni del 54%, contro 38% nel braccio trattato con placebo. Secondo la cure-rate analysis della RFS, la quota stimata di pazienti che potrebbero non avere mai una recidiva è risultata del 54% nel braccio dabrafenib/trametinib e 37% nel braccio di controllo.

Inoltre, un’analisi dei biomarker ha mostrato che le alterazioni del gene della MAP-chinasi non sono correlate agli outcome nel setting adiuvante, ma ha suggerito che un carico mutazionale del tumore (TMB) elevato associato a livelli elevati di interferone-gamma possa essere predittivo di un maggiore beneficio del trattamento con i due inibitori.

«Il follow-up a lungo termine nello studio COMBI-AD ha confermato il beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva della terapia adiuvante con dabrafenib e trametinib in pazienti con melanoma in stadio III BRAF-mutato» ha detto la prima autrice dello studio, Georgina Long, dell'Università di Sydney.
Tuttavia, ha sottolineato la professoressa «finora, non abbiamo biomarker che permettano di selezionare i pazienti che hanno più chance di rispondere al trattamento; pertanto, servono ulteriori studi in questa direzione».

Lo studio COMBI-AD
Due studi randomizzati di fase 3, COMBI e COMBI-v, hanno dimostrato che il trattamento con la combinazione dabrafenib/trametinib migliora la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico associato alle mutazioni V600E o V600K del gene BRAF.

Tuttavia, non si sapeva se la combinazione dabrafenib/trametinib fosse in grado di prolungare la sopravvivenza anche nel melanoma in stadio III (resecabile), possibilità che è stata, appunto, vagliata nello studio COMBI-AD.

Lo studio randomizzato COMBI-AD, pubblicato l’anno scorso sul New England Journal of Medicine, ha coinvolto 870 pazienti provenienti da 26 Paesi, con melanoma resecato BRAF-mutato, assegnati dagli sperimentatori al trattamento adiuvante per 12 mesi con dabrafenib più trametinib o un placebo. L’RFS era l’endpoint primario dello studio.

L'analisi primaria dei dati ha mostrato una RFS a 3 anni del 58% nel braccio trattato con i due inibitori e 39% nel braccio di controllo (HR 0,47, IC 95% 0,39-0,58, P < 0,001).

Per caratterizzare in modo più preciso il beneficio a lungo termine del trattamento adiuvante con dabrafenib piùtrametinib sono state eseguite analisi nuove e aggiornate, valutando la RFS e la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) con un follow-up più lungo rispetto all’analisi precedente ed eseguendo una modellizzazione del tasso di cura per stimare la percentuale di pazienti che dovrebbero rimanere a lungo senza recidive, nonché un'analisi sui biomarker che ha implicato la determinazione del profilo di espressione genica dell’RNA e del DNA tumorale al basale.

Dati aggiornati a 4 anni richiesti dall’Ema
L'analisi è stata fatta dopo un follow-up mediano di 44 mesi, 11 mesi in più rispetto al follow-up mediano al momento dell'analisi primaria, e non era prevista dal protocollo, ma era stata richiesta dalla European Medicines Agency, ha specificato la Long.

Per quanto riguarda la RFS, al momento dell'analisi primaria si erano verificate recidive nel 37% dei pazienti del braccio sperimentale contro il 57% nel braccio placebo; nell’analisi aggiornata le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 40% e del 59%.

Secondo l'analisi aggiornata, di tutte le ricadute registrate nel braccio trattato con dabrafenib più trametinib, il 59% erano ricadute a distanza e il 33% ricadute locoregionali, percentuali simili a quelle dell'analisi primaria, mentre i nuovi melanomi primari e le ricadute locali e a distanza concomitanti hanno avuto un’incidenza in entrambi i casi del 5%. Nel braccio placebo, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 51%, 43%, 3% e 2%.

La landmark analysis della RFS ha mostrato differenze assolute sostanziali fin dall'inizio del follow-up a favore del braccio trattato con dabrafenib/trametinib: 88% contro 56% a un anno, 67% contro 44% a 2 anni, 59% contro 40% a 3 anni e 54% contro 38% a 4 anni. L’RSF mediana non è ancora stata raggiunta nel braccio sperimentale ed è risultata di 16 mesi nel braccio di controllo (HR 0,49; IC al 95% 0,40-0,59). Dopo 3 anni di follow-up, riferiscono i ricercatori, ci sono stati pochi eventi correlati all’RFS in entrambi i gruppi.

L’analisi aggiornata della DMFS dopo 4 anni di follow-up ha mostrato un HR pari a 0,53 (IC al 95% 0,42-0,67), equivalente a una riduzione del 47% del rischio di sviluppare metastasi a distanza o di decesso nei pazienti trattati con la combinazione di dabrafenib e trametinib.

Il cure rate modeling (una tecnica statistica standard in cui si esaminano i tassi di eventi in un periodo di tempo precedente per prevedere i tassi di eventi futuri) ha evidenziato una differenza assoluta del 17%, statisticamente significativa, a favore del braccio trattato con la combinazione.

Biomarker da studiare ulteriormente
Nell’analisi dei biomarker, il panorama genomico al basale si è dimostrato simile ai dati pubblicati relativi al melanoma metastatico.

La Long e i colleghi hanno fatto, inoltre, ulteriori analisi delle alterazioni genetiche presenti nel pathway della MAP chinasi, dalle quali è emerso che l'amplificazione di BRAF e la mutazione di MEK1 erano presenti in pochi pazienti, ma nessuna di queste due alterazioni è risultata associata alla RFS, così come la compresenza di queste alterazioni, analogamente a quanto osservato nel melanoma metastatico.

L'analisi dell'espressione dei geni correlati alla risposta immune ha identificato alcuni profili fortemente prognostici per la RFS. Sia nel braccio trattato con la combinazione sia nel braccio di controllo, un'espressione elevata del gene dell’interferone-gamma è risultata predittiva di una RFS superiore.

Inoltre, la combinazione del profilo di espressione dell'interferone-gamma con il carico mutazionale del tumore (TMB) ha aumentato il potere prognostico nel braccio placebo (espressione elevata dell'interferone e alto TMB associati a una RFS migliore), mentre nel braccio dabrafenib/trametinib un’espressione elevata dell’IFN-gamma ha identificato pazienti con RFS superiore indipendentemente dallo stato del TMB. Questi risultati, ha avvertito la Long, richiedono tuttavia una validazione in un set di dati più ampio.

A. Hauschild, et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600–Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol. 2018; doi: 10.1200/JCO.18.01219.