Melanoma avanzato BRAF+, combinazione encorafenib-binimetinib migliora gli outcome in fase III

La combinazione del BRAF inibitore encorafenib con il MEK-inibitore binimetinib potrebbe essere una combinazione promettente per i pazienti che hanno un melanoma con BRAF mutato. questa la conclusione dello studio multicentrico internazionale di fase III COLUMBUS, pubblicato da poco su The Lancet Oncology.

La combinazione del BRAF inibitore encorafenib con il MEK-inibitore binimetinib potrebbe essere una combinazione promettente per i pazienti che hanno un melanoma con BRAF mutato. È questa la conclusione dello studio multicentrico internazionale di fase III COLUMBUS, pubblicato da poco su The Lancet Oncology.

Fino al 50% dei pazienti con melanoma è portatore della mutazione di BRAF V600, che può essere trattata efficacemente con gli inibitori di BRAF o MEK, tra cui vemurafenib; tuttavia, sviluppi quasi sempre i pazienti finiscono per sviluppare resistenza al trattamento, che spesso è mediata dalla riattivazione del pathway della MAP chinasi (MAPK).

In studi preclinici, spiegano nell’introduzione gli autori, guidati da Reinhard Dummer, dello Skin Cancer Center dell’Università di Zurigo, encorafenib si è dimostrato attivo in tessuti con pathway di MAPK attivati.

Nello studio COLUMBUS, un trial randomizzato, in aperto, al quale hanno preso parte 162 centri di 28 Paesi, i ricercatori hanno arruolato 1345 pazienti con melanoma localmente avanzato, non resecabile o metastatico portatori della mutazione BRAFV600, naïve al trattamento o in progressione dopo una precedente immunoterapia di prima linea, e li hanno assegnati in rapporto 1:1:1 al trattamento con encorafenib più binimetinib, encorafenib in monoterapia o vemurafenib.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata in cieco e in modo centralizzato da revisori indipendenti, nel gruppo trattato con encorafenib più binimetinib rispetto al gruppo trattato con vemurafenib.

L'età mediana nei tre gruppi era rispettivamente di 57, 54 e 56 anni; la maggior parte dei pazienti in tutti i gruppi aveva una malattia in stadio IV e circa un terzo dei pazienti in ciascun gruppo era stato trattato in precedenza con l’immunoterapia.

Il follow-up mediano è stato di 16,7 mesi nel gruppo trattato con encorafenib più binimetinib, 16,6 mesi nel gruppo trattato con il solo encorafenib e 14,4 mesi nel gruppo trattato con vemurafenib.
La percentuale di risposta complessiva, valutata in modo centralizzato, è risultata rispettivamente del 63%, 51% e 40%, mentre quella di risposta completa rispettivamente dell’8%, 5% e 6% e quella di risposta parziale rispettivamente del 55%, 45% e 35%; la percentuale di controllo della malattia, invece, è risultata rispettivamente del 92%, 84% e 82%.

La PFS mediana, valutata in modo centralizzato, è stata di 14,9 mesi nel gruppo trattato con la combinazione, 9,6 mesi nel gruppo trattato con encorafenib in monoterapia e 7,3 mesi nel gruppo trattato con vemurafenib (HR 0,54; IC al 95% 0,41–0,71; P a due code < 0,0001). Il numero di decessi, tuttavia, è risultato simile nei tre gruppi sia durante il trattamento sia entro 30 giorni dall'ultima somministrazione.

Eventi avversi di grado 3/4 manifestatisi in almeno il 5% dei pazienti sono stati aumento della creatinina fosfochinasi (7%), anemia (5%), aumento della γ-glutamiltransferasi (9%), aumento dell'alanina aminotransferasi (5%) e ipertensione (6%) nel gruppo trattato con la combinazione, vomito (5%), artralgia (9%), mialgia (10%) e sindrome dell'eritrodisestesia palmoplantare (14%) nel gruppo trattato col solo encorafenib e artralgia (6%) nel gruppo trattato con vemurafenib.

Non sono stati registrati decessi correlati al trattamento, tranne uno nel gruppo trattato con la combinazione, considerato dagli autori potenzialmente correlato al trattamento.
Nelle conclusioni, Dummer e i colleghi scrivono che sia la combinazione encorafenib-binimetinib sia la monoterapia con encorafenib hanno mostrato un profilo di efficacia favorevole rispetto a vemurafenib e che, nel complesso, la combinazione di BRAF-inibitore e MEK-inibitore sembra avere un profilo di tollerabilità migliore rispetto al solo encorafenib o a vemurafenib.

I ricercatori concludono, quindi, che "i risultati dello studio COLUMBUS mostrano che encorafenib più binimetinib ha migliorato la PFS rispetto a vemurafenib” e “potrebbe quindi rappresentare una nuova opzione terapeutica per i pazienti con melanoma con BRAF mutato.

"Questo regime è quello che ha mostrato il maggiore impatto sulla PFS mediana osservato finora" ha affermato il primo autore dello studio, Keith T. Flaherty, della Harvard University di Boston.
"Abbiamo imparato negli anni passati che altre combinazioni di inibitori di BRAF e MEK migliorano la PFS rispetto alla monoterapia con inibitori di BRAF” ha rimarcato il professore; tuttavia, "il grado di miglioramento ottenuto nello studio COLUMBUS sembra essere addirittura maggiore rispetto registrato in altri studi, anche se, ovviamente, non esistono due studi clinici identici".

R. Dummer, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018; doi: 10.1016/S1470-2045(18)30142-6
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