Melanoma avanzato BRAF+, con encorafenib-binimetinib sopravvivenza raddoppiata rispetto al solo vemurafenib. #ASCO2018

Una nuova combinazione di un inibitore di BRAF, encorafenib, e un inibitore di MEK, binimetinib, ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto vemurafenib o encorafenib in monoterapia in pazienti con melanoma avanzato/metastatico con BRAF mutato. È quanto emerge dallo studio COLUMBUS, un trial multicentrico internazionale di fase 3 presentato all'ultimo congresso dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago, e selezionato fra i lavori inseriti nella sezione 'Best of ASCO'.

Una nuova combinazione di un inibitore di BRAF, encorafenib, e un inibitore di MEK, binimetinib, ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) rispetto vemurafenib o encorafenib in monoterapia in pazienti con melanoma avanzato/metastatico con BRAF mutato. È quanto emerge dallo studio COLUMBUS, un trial multicentrico internazionale di fase 3 presentato all’ultimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago, e selezionato fra i lavori inseriti nella sezione ‘Best of ASCO’.

L’OS mediana è risultata, infatti, di 33,6 mesi nei pazienti trattati con la combinazione di encorafenib e binimetinib contro 16,9 mesi nei pazienti trattati con vemurafenib in monoterapia e 23,5 mesi in quelli trattati con encorafenib in monoterapia.

Con la combinazione si è ottenuta una riduzione del 39% del rischio di decesso rispetto al solo vemurafenib (HR 0,61; IC al 95% 0,47, 0,79; P < 0,0001).
Inoltre, i risultati aggiornati relativi alla sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana sono rimasti coerenti con quanto riportato in precedenza e confermano la superiorità della combinazione rispetto a entrambe le monoterapie anche su questo fronte: 14,9 mesi con encorafenib e binimetinib contro 7,3 mesi con vemurafenib (HR 0,51; IC al 95% 0,39-0,67; P < 0,0001) e 9,6 mesi con encorafenib.

Nuovo parametro di riferimento per l’efficacia delle terapie target
"La terapia combinata con encorafenib più binimetinib fornisce un nuovo parametro di riferimento di efficacia per le terapie target e rappresenta un'opzione di trattamento promettente per i pazienti con melanoma portatori della mutazione BRAFV600" ha detto il primo autore dello studio, Reinhard Dummer, del dipartimento di dermatologia dell’Università di Zurigo.
Drummer ha fatto anche notare che l'efficacia di vemurafenib osservata nel braccio di controllo è coerente con i dati storici ottenuti con questo farmaco, il che fornisce un ulteriore parametro di riferimento per la validazione della popolazione di pazienti e dei risultati osservati nello studio COLUMBUS.

“Il risultato è di estremo interesse: infatti, con le altre combinazioni di BRAF-inibitori e MEK-inibitori, la mediana di sopravvivenza è di circa 22 mesi, simile a quella osservata nel braccio trattati con encorafenib 300 mg” ha sottolineato ai nostri microfoni Paola Queirolo, del Policlinico San Martino di Genova. “Una mediana di 10 mesi in più di sopravvivenza rispetto alle altre combinazioni ci fa sperare in un beneficio più prolungato di questa combinazione rispetto a quelle già testate, che sono diventate uno standard di cura del melanoma in fase avanzata” ha aggiunto l’esperta italiana.

Lo studio COLUMBUS
Lo studio COLUMBUS è un trial in due parti, randomizzato, in aperto, in cui si sono valutate efficacia e sicurezza della combinazione di encorafenib e binimetinib rispetto alla monoterapia con vemurafenib o encorafenib in 921 pazienti con melanoma localmente avanzato non resecabile o metastatico, portatori della mutazione BRAFV600E o BRAFV600K, arruolati presso 200 centri situati in Nord America, Europa, Sud America, Africa, Asia e Australia. I partecipanti dovevano avere un performance status pari a 0 o 1 ed erano naïve al trattamento o progrediti in seguito a un'immunoterapia di prima linea.

La prima parte dello studio ha coinvolto 577 pazienti (arruolati presso 162 ospedali di 28 Paesi) assegnati in modo casuale e in rapporto 1: 1: 1 al trattamento con encorafenib 450 mg per via orale una volta al giorno più binimetinib 45 mg due volte al giorno, il solo encorafenib 300 mg per via orale una volta al giorno oppure il solo vemurafenib 960 mg per via orale due volte al giorno.

L'endpoint primario dello studio era la PFS nel braccio trattato con la combinazione rispetto al braccio trattato con il solo vemurafenib, valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti, in cieco, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS nel braccio encorafenib-binimetinib rispetto al braccio encorafenib e l’OS nel braccio encorafenib-binimetinib rispetto al braccio trattato con il solo vemurafenib.

Beneficio di PFS confermato nella nuova analisi
La prima analisi dello studio, pubblicata nel maggio scorso su The Lancet Oncology, ha mostrato che nel braccio trattato con i due inibitori combinati la PFS mediana è più che raddoppiata rispetto al braccio trattato con il solo vemurafenib: 14,9 mesi contro 7,3 mesi (HR 0,54; IC al 95% 0,41-0,71; P < 0,0001); nel braccio trattato con encorafenib, invece, la PFS mediana è risultata di 9,6 mesi (HR 0,75; IC al 95% 0,56-1,00; P = 0,051).

Nell'analisi presentata ora all’ASCO, Drummer e i colleghi hanno riportato i risultati di un’analisi pianificata dell’OS, con un follow-up mediano di 21,5 mesi.
La durata mediana dell'esposizione al trattamento è stata di 51 settimane per il gruppo trattato con la combinazione, 31 settimane per quello trattato con il solo encorafenib e 26 settimane per quello trattato con il solo vemurafenib.

Miglioramento della risposta e della sua durata
La percentuale di risposta complessiva è risultata del 64% secondo la revisione centralizzata e del 76% secondo gli sperimentatori locali nel braccio trattato con la combinazione, rispettivamente del 52% e 58% in quello trattato con il solo encorafenib e rispettivamente del 41% e 49% in quello trattato con il solo vemurafenib.

La durata mediana della risposta è risultata di 18,6 mesi secondo i revisori centrali e 16,2 mesi secondo gli sperimentatori locali tra i pazienti trattati con la combinazione, rispettivamente di 15,2 mesi e 14,8 tra i pazienti trattati con encorafenib e rispettivamente di 2,3 mesi e 7,7 mesi tra i pazienti trattati con vemurafenib.

Encorafenib superiore a vemurafenib
La combinazione ha prolungato l’OS non solo rispetto alla monoterapia con vemurafenib, ma anche rispetto a quella con encorafenib; in questo secondo caso, tuttavia, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,81; IC al 95% 0,61-1,06). Invece, la monoterapia con encorafenib ha mostrato un beneficio rispetto a vemurafenib (HR 0,76; IC al 95% 0,58-0,98).
Risultati analoghi per la PFS, risultata maggiore con la combinazione anche rispetto al solo encorafenib (HR 0,77; IC al 95% 0,59-1), così come con encorafenib rispetto a vemurafenib (HR 0,68; IC al 95% 0,52-0,88).

“Encorafenib è un inibitore più potente rispetto agli altri inibitori di BRAF, perché il suo legame al target è più duraturo e più forte: il tempo di dissociazione è, infatti, più di 30 ore e ciò fa sì che questo farmaco, rimanendo più tempo sul target, dia un’inibizione maggiore rispetto agli altri della classe” ha spiegato a noi di Pharmastar, Paolo Ascierto, dell’Istituto Nazionale Tumori IRCCS-Fondazione G. Pascale di Napoli, che è anche il secondo autore dello studio.

“Questa comparazione diretta fra i due BRAF inibitori - encorafenib e vemurafenib -ci permette ora di dire che encorafenib è il migliore anche in termini di outcome, e non solo di farmacocinetica” ha aggiunto l’opinion leader italiano.

Combinazione meno tossica della monoterapia
“Il profilo di sicurezza è un altro dato molto interessante dello studio perché questa combinazione di un BRAF-inibitore e un MEK-inibitore ha dimostrato di essere meno gravata dal problema della febbre e da quello della fotosensibilità, che sono eventi avversi tipicamente associati alle altre combinazioni, e ha una tollerabilità migliore, il che potrebbe avere un’importanza notevole all’atto della scelta del trattamento” ha sottolineato poi Ascierto.

Inoltre, la combinazione di BRAF-inibitore e MEK-inibitore conferma di essere ben tollerata e meno tossica rispetto alla monoterapia.

L’incidenza complessiva degli eventi avversi è risultata del 98% nei pazienti trattati con la combinazione, del 99% in quelli del gruppo encorafenib e del 100% in quelli del gruppo vemurafenib. Tuttavia, gli eventi di grado 3 o 4 sono stati più frequenti nei gruppi trattati in monoterapia con encorafenib (67%) o vemurafenib (66%) rispetto al gruppo trattato con la combinazione (64%), così come le riduzioni di dosaggio o le interruzioni del trattamento (rispettivamente 71% e 62% contro 53%).

Gli eventi avversi di grado 3/4 che si sono verificati in oltre il 5% dei pazienti trattati con la combinazione sono stati un aumento della gamma-glutamiltransferasi (GGT) (9%), un aumento della creatina fosfochinasi (7%) e ipertensione (6%).

I commenti degli esperti
“I dati di OS andrebbero interpretati con cautela, in quanto direttamente responsabile della sopravvivenza potrebbe essere non la combinazione dei due inibitori, bensì ciò con cui i pazienti vengono trattati successivamente, perché le terapie che questi pazienti fanno dopo la progressione impattano sull’OS” ha commentato Sapna Patel, dello University of Texas MD Anderson Cancer Center di Houston.
Tuttavia, i dati mostrano che nello studio COLUMBUS c’è stato un uso limitato dell'immunoterapia post-sperimentazione, in accordo con altri studi pubblicati su inibitori di BRAF e MEK nel melanoma avanzato BRAF-mutato, il che porterebbe a escludere la presenza di bias in questo senso.

"I dati presentati all'ASCO dimostrano che il ricorso all’immunoterapia dopo il trattamento sperimentale è stato simile nei gruppi di trattamento, indice del fatto che è improbabile che questi trattamenti successivi abbiano contribuito alle differenze osservate nella sopravvivenza" ha affermato Keith T. Flaherty, direttore del Termeer Center for Targeted Therapy del Massachusetts General Hospital Cancer Center di Boston e professore di Medicina presso la Harvard University.

"Ciò suggerisce, quindi, che encorafenib e binimetinib potrebbero rappresentare una nuova promettente opzione di trattamento per i pazienti con melanoma avanzato BRAF-mutato" ha aggiunto il professore.

Possibile impiego per un rechallenge dopo target therapy e immunoterapia
La combinazione encorafenib-binimetinib è la terza combinazione di un inibitore di BRAF e un inibitore di MEK confrontata con un inibitore di BRAF in monoterapia in uno studio di fase 3; con questa nuova combinazione, tuttavia, si ottengono sia una PFS sia un’OS più prolungare rispetto a quelle precedenti, ha rimarcato Patel.
Inoltre, “avere una terza opzione terapeutica in un momento in cui siamo riusciti a prolungare così tanto la sopravvivenza di questi pazienti potrebbe essere molto utile, per esempio, per il rechallenge” ha sottolineato Queirolo.

“Pensiamo a quei pazienti con melanoma BRAF-mutato che sono andati in progressione nonostante il trattamento con le target therapy e sono ancora vivi dopo 5-6 anni, hanno fatto in seconda linea l’immunoterapia e sono progrediti nuovamente: in questi casi, la nuova combinazione encorafenib-binimetinib potrebbe rappresentare un’ottima strategia per trattare nuovamente i pazienti con farmaci mirati e ci sono dati preliminari che ne dimostrano l’efficacia” ha concluso l’esperta.

R. Dummer, et al. Overall survival in COLUMBUS: A phase 3 trial of encorafenib (ENCO) plus binimetinib (BINI) vs vemurafenib (VEM) or enco in BRAF-mutant melanoma. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9504)
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