Un gruppo di pazienti con melanoma metastatico trattati con una combinazione dell'inibitore di BRAF dabrafenib e dell’inibitore di MEK trametinib (entrambi sviluppati da GlaxoSmithKline) ha raggiunto una sopravvivenza globale (OS) mediana di 23,8 mesi (HR 0,73, P = 0,24) contro i 20,2 mesi raggiunti nel gruppo trattato con il solo dabrafenib in uno studio presentato al congresso annuale della Society for Melanoma Research (SMR) a Philadelphia.

La differenza, ha spiegato Adil Daud, direttore della ricerca clinica sul melanoma dell’Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center dell’Università di San Francisco, non è statisticamente significativa in parte a causa del crossover dei pazienti dal braccio sottoposto alla monoterapia a quello trattato con la combinazione.

Inoltre, ha riferito l’autore, la percentuale di sopravvivenza globale a 18 mesi nel gruppo trattato con la combinazione è stata è del 63%.

Durante la sua presentazione, Daud ha spiegato che il razionale alla base della scelta di combinare i due tipi di inibitori si fonda sulla necessità di superare il problema della resistenza. Infatti, gli studi fatti in passato con gli inibitori di BRAF avevano suscitato l’entusiasmo dei ricercatori per la capacità dimostrata da questi agenti di ridurre rapidamente le dimensioni del melanoma nei pazienti adatti. In molti casi, tuttavia, i benefici si sono dimostrati di breve durata, perché le cellule tumorali sono diventate resistenti. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) raggiunta con la monoterapia, ha riferito il ricercatore, è in genere di circa 5-6 mesi.

Per affrontare il problema, Daud e gli altri autori hanno provato combinare un BRAF-inibitore e un MEK-inibitore. Si sa, infatti, che la resistenza agli inibitori di BRAF è associata alla riattivazione del pathway della MAPK. Da qui la scelta di combinare dabrafenib con un inibitore della MAPK chinasi (MEK), che si trova a valle di BRAF nel pathway di MAPK.

Sia i dati preclinici sia quelli clinici ottenuti finora dimostrano che l'aggiunta di un inibitore di MEK alla terapia con inibitori di BRAF può aumentare non solo la PFS, ma può anche ridurre il fenotipo cutaneo iper-proliferativo che si manifesta nei pazienti trattati solo con un inibitore di BRAF.

Che l’aggiunta di trametinib a dabrafenib permetta di rallentare la progressione rispetto alla monoterapia con il BRAF-inibitore è già stato dimostrato dallo stesso studio di cui si è parlato ora al congresso sul melanoma, che è un trial randomizzato a tre bracci di fase I/II, i cui primi risultati sulla PFS sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (e presentati contestualmente al congresso della European Society for Medical Oncology a Vienna) nel 2012.

In occasione del congresso della SMR Daud ha presentato i dati della fase II dello studio e l’aggiornamento attuale si riferisce a un follow-up mediano di 24 mesi.

L’autore ha riferito che l’83% dei pazienti ha fatto un crossover passando dal trattamento con il solo dabrafenib a quello con la combinazione. "Ci sono altri tipi di terapie promettenti in fase di sviluppo, ma per ora questa combinazione si pone come un nuovo punto di riferimento nel trattamento del melanoma" ha detto Daud ai giornalisti.

La fase II dello studio ha coinvolto 162 pazienti assegnati in modo casuale al trattamento con dabrafenib 150 mg due volte al giorno più trametinib (1 o 2 mg/die) oppure alla monoterapia con dabrafenib.

La combinazione di dabrafenib 150 mg con trametinib 2 mg (150/2) è già entrata in fase III. Nello studio presentato da Daud, il 44% dei pazienti trattati con questa combinazione sono rimasti in trattamento per almeno 12 mesi contro il 7% dei pazienti sottoposti alla monoterapia.

Gli eventi avversi più frequenti sono stati piressia (23% con il solo dabrafenib contro 67% con la combinazione 150/2) e brividi (rispettivamente 15% contro 53%). L’autore ha riferito che la piressia tendeva, tuttavia, ad essere episodica e migliorava dopo una breve interruzione della terapia .

Come già riportato in precedenza, il rash cutaneo ha dimostrato di essere una tossicità non additiva. Infatti, l’incidenza di questo effetto avverso è stata inferiore nel gruppo trattato con la combinazione dei due inibitori (22%) che non in quello sottoposto alla monoterapia (36%).

Le tossicità di grado elevato si sono limitate alla piressia di grado 3 in tre pazienti trattati con la combinazione ( 5%) e al carcinoma cutaneo a cellule squamose (17% con la monoterapia contro 7% con la combinazione 150/2)

Sia dabrafenib sia trametinib sono stati approvati la scorsa primavera negli Usa e dabrafenib anche nella Ue circa due mesi fa come monoterapia per il trattamento del melanoma metastatico portatore della mutazione BRAF V600. È già disponibile in commercio anche un altro inibitore di BRAF, vemurafenib, approvato sia dall’Fda sia dall’Ema come monoterapia per il trattamento di questa sottopopolazione di pazienti con melanoma metastatico. Inoltre, nel settembre scorso l’Fda ha concesso alla combinazione di dabrafenib più trametinib una iter di revisione prioritaria proprio sulla base dei risultati della fase II.