Melanoma avanzato, combinazione nivolumab-ipilimumab si conferma efficace anche dopo 5 anni .#ESMO2019

Sia nivolumab in combinazione con ipilimumab sia il solo nivolumab confermano di migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto al solo ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato, non sottoposti in precedenza ad alcun trattamento. Una conferma importante, che arriva dai risultati a 5 anni dello studio di fase 3 CheckMate 067, presentati a Barcellona al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

Sia nivolumab in combinazione con ipilimumab sia il solo nivolumab confermano di migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto al solo ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato, non sottoposti in precedenza ad alcun trattamento.

Una conferma importante, che arriva dai risultati a 5 anni dello studio di fase 3 CheckMate 067, presentati a Barcellona al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO).

I dati aggiornati dello studio, con un follow-up minimo di 60 mesi, sono stati pubblicati in contemporanea anche sul New England Journal of Medicine e rappresentano il follow-up più lungo ad oggi disponibile di uno studio di fase 3 in cui si sia valutata una combinazione di due inibitori dei checkpoint immunitari.

«Lo studio CheckMate 067 è molto importante in quanto è stato il primo a valutare l’efficacia e l’attività del trattamento di combinazione con anticorpi anti-PD-1 (nivolumab, ndr) e anti-CTLA-4 (ipilimumab, ndr). Questo ha comprtanto un avanzamento notevole nel campo dell’immunoterapia del melanoma, ma anche degli altri tumori, in quanto il melanoma è sempre stato una model disease e, ricordiamolo, fino alla metà degli anni 2000 i pazienti con questa neoplasia avevano una sopravvivenza mediana di 6 mesi e la maggior parte di essi dopo 2 anni era deceduta» ha dichiarato ai nostri microfoni Massimo Guidoboni, dell’UO di Immunoterapia e Terapia Cellulare Somatica dell’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori, IRST IRCCS di Meldola (FC), uno dei centri italiani che ha partecipato al trial.



«In passato, il melanoma metastatico era considerato non trattabile e la chemioterapia tradizionale non ha mai funzionato bene. La combinazione di nivolumab e ipilimumab, invece, lo ha trasformato in una malattia con un tasso di guarigione di circa il 50%. La priorità, ora, è trovare modi per curare il restante 50%» ha dichiarato il primo autore dello studio, James Larkin, del Royal Marsden NHS Foundation Trust di Londra.

Lo studio CheckMate 067
Lo studio CheckMate 067 è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e in quadruplo cieco, che ha coinvolto 945 pazienti con melanoma in stadio avanzato non resecabile o metastatico (III/IV), naïve al trattamento, assegnati in rapporto 1:1:1 al trattamento con nivolumab 1 mg/kg più ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro volte, seguito da nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane oppure il solo nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane più un placebo o il solo ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro volte più un placebo fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. I partecipanti sono stati stratificati in base al grado di espressione di PD-L1, alla presenza o meno di mutazioni di BRAF nel tumore e allo stadio delle metastasi.

I due endpoint primari erano l’OS e la PFS. Dato che lo studio non era stato disegnato per confrontare fra loro i due bracci in trattamento con nivolumab, sono state eseguite analisi descrittive per confrontare l'efficacia della combinazione con nivolumab con quella di nivolumab in monoterapia, oltre che per valutare lo stato senza trattamento e la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) mediante indice di utilità EQ-5D-3L.

Outcome migliori con nivolumab, da solo o in combinazione, rispetto al solo ipilimumab
I dati a lungo termine dello studio presentati a Barcellona mostrano che i pazienti con melanoma trattati con nivolumab, da solo o in associazione con ipilimumab, continuano a mostrare tassi di risposta, OS e PFS superiori rispetto a quelli trattati con il solo ipilimumab.
L'OS mediana ha superato i 60 mesi e non è ancora stata raggiunta nel braccio trattato con la combinazione dei due immunoterapici (IC al 95% 38,2 – NR), mentre è risultata di 36,9 mesi (IC 95%, 28,2-58,7) in quello trattato con il solo nivolumab e 19,9 mesi (IC al 95% 16,8-24,6) in quello trattato con il solo ipilimumab.

I pazienti ancora in vita a 5 anni dall’inizio della terapia sono rispettivamente il 52% (IC al 95% 46-57), 44% (IC al 95% 39-50) e 26% (IC al 95% 22–31). Presentando i dati, Larkin ha sottolineato il notevole miglioramento rispetto a un decennio fa, prima dell'introduzione della monoterapia con ipilimumab, quando la sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con melanoma avanzato era di circa il 5%.
La PFS mediana è risultata di 11,5 mesi (IC al 95% 8,7-19,3) con nivolumab più ipilimumab, 6,9 mesi (IC 95% 5,1-10,2) con nivolumab e 2,9 mesi (IC al 95% 2,8-3,2) con ipilimumab, mentre il tasso di PFS a 5 anni è risultato rispettivamente del 36% (IC al 95% 31-42), 29% (IC al 95% 24-35) e 8% (IC al 95% 5-12).

L’ORR è risultato pari al 58% nel braccio trattato con la combinazione, 45% con nivolumab da solo e 19% con ipilimumab da solo. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci trattati con nivolumab ed è stata di 14,4 mesi in quello trattato con ipilimumab.

Inoltre, la mediana del tempo intercorrente fra la randomizzazione e la somministrazione della successiva terapia sistemica non è stata raggiunta (IC al 95% 59,6-NR) nel braccio trattato con la combinazione ed è risultata di 25,2 mesi (IC al 95% 16,0-43,2) in quello trattato con nivolumab da solo e 8 mesi (IC al 95% 6,5-8,7) in quello trattato con ipilimumab.
A 60 mesi, tra i pazienti che erano ancora vivi e seguiti nello studio, il 74% di quelli trattati con nivolumab più ipilimumab, il 58% di quelli trattati con nivolumab e il 45% di quelli trattati con ipilimumab non avevano richiesto una successiva terapia sistemica.
Inoltre, non si è osservata una riduzione prolungata della qualità di vita durante o dopo il trattamento con nivolumab, sia da solo sia in combinazione con ipilimumab.

Beneficio clinico durevole con nivolumab nei sottogruppi clinicamente rilevanti
Nei bracci trattati con nivolumab si è osservato un miglioramento dell’OS rispetto al braccio trattato con ipilimumab indipendentemente dallo stato mutazionale di BRAF nel tumore. I tassi di OS a 5 anni sono risultati del 60% con nivolumab più ipilimumab, 46% con nivolumab e 30% con ipilimumab nei pazienti con tumori con mutazioni di BRAF e rispettivamente del 48%, 43% e 25% nei pazienti con tumori con BRAF wild-type.

Analogamente, si è osservato un miglioramento dell'OS associato al trattamento con nivolumab, da solo o in monoterapia, indipendentemente dai livelli basali di lattato deidrogenasi (LDH): nei pazienti con livelli di LDH pari o inferiori al limite superiore di normalità (ULN), i tassi di OS a 5 anni sono risultati rispettivamente del 60%, 53% e 34% e in quelli con livelli di LDH superiori all'ULN rispettivamente del 38%, 28% e 15%.

Infine, si è osservato un miglioramento dell'OS con i rispettivi trattamenti nei pazienti con espressione di PD-L1 nel tumore ≥ 5%, nei quali i tassi di OS a 5 anni sono risultati rispettivamente del 57%, 51% e 33%, e in quelli con espressione di PD-L1 < 5%, nei quali l’OS a 5 anni è risultata rispettivamente del del 51%, 43% e 24%.

Le questioni aperte
«ChekMate è uno stadio molto importante in quanto ha per primo dimostrato l’efficacia straordinaria dell’immunoterapia nei pazienti con melanoma avanzato, che, fino alla metà degli anni 2000, non avevano alcuna speranza. Inoltre ha dimostrato l’assoluta efficacia del trattamento di combinazione rispetto alla monoterapia con ipilimumab, che era lo standard al momento della partenza dello studio» ha ricordato Guidoboni.

Ulrich Keilholz, del Charité Comprehensive Cancer Center di Berlino, che ha commentato i nuovi dati di CheckMate 067, ha affermato che si tratta di uno studio eccellente. In particolare, ha sottolineato l’esperto, è molto utile disporre di dati solidi a 5 anni e l’OS mediana di oltre 60 mesi è un grande risultato per i pazienti con melanoma metastatico.

Keilholz ha anche rimarcato come una delle domande alle quali si dovrà rispondere nel prossimo futuro è se le combinazioni di trattamenti diversi possano migliorare gli outcome. I risultati ottenuti finora con gli inibitori di IDO sono negativi, ha ricordato, ma sono in corso studi su varie combinazioni immunoterapiche. Inoltre, bisognerà capire se la combinazione di inibitori dei checkpoint immunitari e inibitori di MAPK è efficace.

«Ad oggi non esistono studi di confronto testa a testa fra immunoterapia e terapia target nei pazienti con melanoma, ma iniziano ed essere disponibili, seppure ancora preliminari, dati sulla combinazione fra queste due strategie e probabilmente con quest’approccio si potranno migliorare ulteriormente gli outcome» ha concluso Guidoboni.

Bibliografia
J. Larkin, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2019; 381:1535-1546; doi:10.1056/NEJMoa1910836.
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