La combinazione dell’inibitore dell’indoleamina 2,3-diossigenasi 1 (IDO1) epacadostat e dell’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizuamb ha mostrato un’attività antitumorale promettente, associata a un buon profilo di tollerabilità, in pazienti con melanoma avanzato, sia già trattati sia naïve al trattamento, nello studio di fase I/II ECHO-202/KEYNOTE-037. I risultati aggiornati del trial, tuttora in corso sono stati presentati all’ultimo congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), tenutosi di recente a Madrid

In questo studio, oltre la metà dei pazienti trattati ha risposto al trattamento con la combinazione e le risposte sono apparse durature.

"I dati aggiornati dello studio ECHO-202/KEYNOTE-rafforzano i risultati pubblicati in precedenza e continuano a indicare che la nuova combinazione di epacadostat con l’immunoterapia ha le potenzialità per offrire un profilo di efficacia e sicurezza favorevole per il trattamento dei pazienti affetti da melanoma avanzato" ha dichiarato il primo autore della sperimentazione, Omid Hamid, dell’Angeles Clinic and Research Institute di Los Angeles, in California.

Inoltre, ha aggiunto l’autore "questi risultati forniscono un solido presupposto per la valutazione attualmente in corso, in uno studio di fase III, della combinazione epacadostat-pembrolizumab nei pazienti con melanoma avanzato".

Cos’è epacadostat
L'indoleamina 2,3-diossigenasi 1 (IDO1) è un enzima immunosoppressivo chiave che regola la risposta immunitaria antitumorale promuovendo la generazione di cellule T regolatorie e bloccando l'attivazione delle cellule T effettrici, facilitando in tal modo la crescita del tumore perché consente alle cellule tumorali di evitare la sorveglianza immunologica. Epacadostat è un inibitore orale dell'enzima IDO1 sperimentale, estremamente potente e selettivo che regola il microambiente immunitario del tumore, ripristinando così risposte immunitarie antitumorali efficaci.

Il razionale dello studio
Gli inibitori di PD-1 pembrolizumab e nivolumab in monoterapia si sono dimostrati efficaci e ben tollerati nel trattamento del melanoma avanzato. Studi precedenti hanno dimostrato che la combinazione di nivolumab e ipilimumab ha portato a un miglioramento dell’efficacia rispetto alla monoterapia, ma al prezzo di una maggiore tossicità. Pertanto, ha detto Hamid illustrando il razionale dello studio, servono strategie di combinazione che migliorino l'efficacia del trattamento, limitando la tossicità.

I tumori possono eludere la sorveglianza immunitaria mediante diversi meccanismi, tra cui l'inibizione attraverso un checkpoint immunitario dell'attivazione delle cellule T e la sovraregolazione dell'enzima IDO1. Epacadostat è un inibitore orale dell’IDO1 estremamente potente e selettivo, ha spiegato il ricercatore, e combinarlo con un inibitore di un checkpoint immunitario potrebbe migliorare gli outcome nei pazienti con melanoma avanzato e altre neoplasie.

Su queste basi, Hamid e i colleghi hanno deciso di valutare epacadostat in combinazione con pembrolizumab nello studio di fase I/II ECHO-202/ KEYNOTE-037 su pazienti con melanoma avanzato. I partecipanti potevano essere sia naïve al trattamento sia già trattati in precedenza, ma non con un inibitore di IDO1 o un inibitore di PD-1.
L'outcome primario era la percentuale di risposta obiettiva (ORR) nella coorte trattata come da protocollo, formata da 63 pazienti, di cui 53 mai sottoposti prima ad alcun trattamento per la malattia avanzata.

Risposta superiore al 50%
Nel complesso, 35 pazienti su 63 (il 56%) hanno risposto alla combinazione, di cui 9 (il 14%) hanno ottenuto una risposta completa, 26 (il 41%) una risposta parziale e 10 (il 16%) una stabilizzazione della malattia, con un tasso di controllo della malattia (DCR) del 71% (45 pazienti su 63).

Nel gruppo dei 53 pazienti non trattati in precedenza, si è osservata una risposta obiettiva in 29 casi (il 55%) con sette risposte complete (13%), 22 risposte parziali (42%) e 9 stabilizzazioni della malattia (17%), pari a un DCR del 72% (38 pazienti su 54).

Inoltre, nei 38 pazienti naïve valutabili, 22 (il 58%) hanno risposto alla dose di epacadostat raccomandata per la fase II (100 mg) e il DCR è risultato del 74%.
Le risposte si sono osservate in tutti i sottogruppi di pazienti chiave, compresi quelli con tumori BRAF positivi o negativi (ORR 50% contro 56%), con livelli di LDH normali o elevati (62% contro 48%), con o senza metastasi epatiche (46% contro 62%) e in stadio M1c o no (49% contro 64%).

Complessivamente, all'ultimo follow-up, dei 35 pazienti che avevano ottenuto una risposta al trattamento, 30 stavano ancora rispondendo e la durata mediana della risposta è risultata di 45 settimane (range: 1-121 settimane).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 12,4 mesi, con percentuali di PFS a 6, 12 e 18 mesi rispettivamente del 65%, 52% e 49%.
Nel gruppo dei pazienti naïve, invece, la PFS mediana è stata di 22,8 mesi, con percentuali di PFS a 6, 12 e 18 mesi rispettivamente del 65%, 52% e 52%, mentre nel gruppo dei pazienti naïve trattati con la dose di epacadostat approvata per la fase II la PFS mediana non è ancora stata raggiunta e la PFS a 6, 12 e 18 mesi è risultata rispettivamente del 64%, 55% e 55%.

Profilo di sicurezza sovrapponibile alla monoterapia
Gli eventi avversi più comuni (di qualsiasi grado) correlati al trattamento sono stati rash (46%), stanchezza (43%), prurito (29%), artralgia (17%), diarrea (15%), nausea (12%), aumento dell’AST (12%), aumento delle lipasi (11%), aumento dell’ALT (11%) e aumento degli enzimi epatici (11-12%).

Gli eventi avversi di grado 3/4 hanno avuto un’incidenza del 20% e sono consistiti in quattro casi di aumento della lipasi, tre di rash, due di aumento delle transaminasi epatiche, uno di stanchezza e uno di artralgia.
Inoltre, gli eventi avversi correlati al trattamento hanno costretto 16 pazienti (il 25%) a sospendere il trattamento, sette (l’11%) a ridurre il dosaggio e quattro (il 6%) a interromperlo.

Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati un caso di artralgia, uno di epatite autoimmune e uno di colite. Al momento del cutoff dei dati, tuttavia, queste problematiche si erano risolte, tranne l’artralgia.
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento e nel complesso il profilo di sicurezza è risultato in linea con i risultati della fase I (già riportati in precedenza) e con altri risultati di sicurezza ottenuti in fase I/II in altre neoplasie. In generale, inoltre, il profilo di sicurezza della combinazione si è rivelato coerente anche con quello di pembrolizumab in monoterapia.

Il punto di vista dell’esperta
“I risultati di questo studio sono interessanti sotto ogni punto di vista perché si sono ottenute risposte eccellenti, profonde e durature, e anche i dati di tossicità sono molto incoraggianti perché solo il 20% paziente ha manifestato eventi avversi di grado 3/4, ha commentato ai nostri microfoni, Paola Queirolo, dell’IRCCS San Martino, Istituto Tumori di Genova, nonché Presidente dell’Intergruppo Melanoma Italiano. “È la stessa percentuale che si registra quando si somministra il solo PD-1, che sia nivolumab o pembrolizumab, ma con una percentuale di risposta paragonabile a quella che si ottiene con la combinazione nivolumab più ipilimumab” ha osservato la professoressa.

“Per la prima volta abbiamo una combinazione che offre un’attività superiore alla monoterapia, senza portare a un aumento delle tossicità” ha sottolineato l’esperta.
Sulla base di questi risultati, è già partito lo studio di fase III ECHO-201/KEYNOTE-252, un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco, al quale l’Italia sta contribuendo con molti pazienti, in cui si confronterà la combinazione epacadostat-pembrolizumab con il solo pembrolizumab (più un placebo) nel trattamento del melanoma non resecabile o metastatico.

“L’arruolamento si è concluso 2 mesi fa, molti pazienti sono ancora in trattamento ed è probabile che i primi risultati di sopravvivenza saranno presentati al prossimo congresso dell’American Society of Clinical Oncology, in dicembre” ha concluso Queirolo.

Epacadostat Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Melanoma: Phase 1 and 2 Efficacy and Safety Results From ECHO-202/KEYNOTE-037. ESMO 2017; abstract 1214O.
Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v428-v448. 10.1093/annonc/mdx377

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