Melanoma avanzato, efficace e tollerata la combinazione pembrolizumab più ipilimumab

La combinazione di pembrolizumab e ipilimumab a basso dosaggio si è dimostrata tollerabile ed efficace in pazienti con melanoma avanzato nello studio di fase Ib KEYNOTE-029, presentato nella sessione dedicata ai late-breaking abstract durante il congresso della Society for Melanoma Research, a San Francisco.

La combinazione di pembrolizumab e ipilimumab a basso dosaggio si è dimostrata tollerabile ed efficace in pazienti con melanoma avanzato nello studio di fase Ib KEYNOTE-029, presentato nella sessione dedicata ai late-breaking abstract durante il congresso della Society for Melanoma Research, a San Francisco.

La percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 56%, mentre l'incidenza degli eventi avversi di grado 3 o 4 è risultata del 36%, con un 54% di eventi avversi immuno-mediati. Questi risultati sono simili a quelli già ottenuti in altri studi in cui si è testata la combinazione di un anti-PD-1 e un anti-CTLA-4, ha detto l’autrice principale dello studio, Georgina Long, del Melanoma Institute Australia.

Lo studio KEYNOTE-029 ha coinvolto 72 pazienti con melanoma avanzato arruolati in diversi centri di Stati Uniti, Nuova Zelanda e Australia, e seguiti per 18 settimane. I partecipanti sono stati trattati con pembrolizumab 2 mg/kg e quattro somministrazioni di ipilimumab 1 mg/kg. Nove di essi (il 12%) erano già stati trattati in precedenza, ma nessuno era stato trattato con inibitori dei checkpoint immunitari, ha specificato l’oncologa.

La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile, l’età media era di 60 anni e l’86% del campione era PD-L1 positivo, mentre solo il 28% dei pazienti era portatore della mutazione BRAF V600. L'85% aveva un buon ECOG performance status, pari a 0, e solo il 21% aveva livelli elevati di LDH.

Tra i pazienti naïve al trattamento (63), l’ORR è stata del 57%, mentre tra quelli già trattati in precedenza è stata del 44%. La percentuale di controllo della malattia (somma della percentuale di risposta complessiva e della percentuale di stabilizzazioni della malattia) è risultata del 79% e solo 14 pazienti ( il 19%) hanno mostrato una progressione della malattia.

La percentuale di risposta completa è stata del 4%, ma non ci sono state risposte complete tra i pazienti che erano già stati sottoposti a una precedente terapia, ha riferito la Long.

La percentuale di risposta parziale è risultata del 51% (37 pazienti) ed è stata del 52% nel gruppo naive al trattamento e del 44% in quello già trattato, mentre la percentuale di stabilizzazioni della malattia è stata del 24%.

Complessivamente, il 72% dei pazienti ha ricevuto tutte le quattro dosi di ipilimumab e solo il 31%ha  interrotto entrambi i trattamenti prima della fine dello studio. La maggior parte delle interruzioni, ha segnalato l’oncologa, sono state dovute a progressione (nel 19% dei casi ) o ad eventi avversi gravi (nel 10%).

Il 93% dei pazienti ha manifestato eventi avversi correlati al trattamento, ma solo il 22% è stato classificato come "grave" dagli sperimentatori e nessuno ha provocato il decesso del paziente. Il 17% degli eventi avversi ha comportato l'interruzione di ipilimumab prima della fine dello studio e l'8% ha portato i pazienti a sospendere entrambi i farmaci.

L’evento avverso più frequente nello studio KEYNOTE-029 è stato il rash, che ha interessato il 53% dei pazienti, seguito dall’affaticamento nel 31%, dal prurito nel 28% e da ipotiroidismo come risultato del trattamento nel 17%.

Nel 17% dei pazienti si sono verificati eventi avversi immuno-mediati di grado 3 o 4. I  più frequenti sono stati l’ipotiroidismo, l’ipofisite e l’ipertiroidismo. Altri eventi avversi immuno-mediati comuni sono stati la polmonite e la colite.

"L’ipofisite è risultata più comune in questo studio rispetto a quanto abbiamo visto in trial simili, ma è difficile capire perché " ha detto la Long. "Eravamo molto consapevoli del fatto che quest’effetto collaterale avrebbe potuto manifestarsi durante lo studio, e questa potrebbe essere una spiegazione".

Lo studio KEYNOTE-029 rappresenta la continuazione di uno studio clinico più piccolo sugli stessi farmaci con gli stessi dosaggi, nel quale erano stati arruolati anche pazienti con carcinoma a cellule renali, ha ricordato l’autrice. Dal momento che solo 6 pazienti nello studio precedente avevano manifestato una tossicità dose-limitante, il trial è stato ampliato in modo da coinvolgere 72 pazienti, tutti con un melanoma avanzato.

La Long ha anche detto che lo studio è  ancora in corso e i ricercatori hanno in programma di analizzare gli outcome di efficacia e sicurezza, e di correlare poi questi risultati con i biomarker tumorali, ampliando il campione a 153 pazienti.

G. Long. KEYNOTE-029: Pembolizumab (pembro) + low-dose ipilimumab (ipi) for advanced melanoma. Society for Melanoma Research Congress 2015.