Né un vaccino peptidico né un trattamento con GM-CSF hanno migliorato la sopravvivenza in pazienti con melanoma localmente avanzato o in stadio IV dopo l’intervento chirurgico in uno studio di fase III dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), pubblicato da poco sul Journal of Clinical Oncology. Tuttavia, il GM-CSF potrebbe offrire un qualche beneficio ai pazienti con metastasi viscerali resecate.

"Probabilmente il GM-CSF ha ancora un ruolo nelle immunoterapie combinate del melanoma" ha dichiarato il primo firmatario del lavoro, David H. Lawson, del Winship Cancer Institute della Emory University di Atlanta, in un’intervista. "Potrebbe avere un ruolo in monoterapia per il trattamento delle metastasi viscerali resecate nei pazienti che non tollerano terapie più tossiche, ma questo andrebbe dimostrato” e “c’è bisogno di ulteriori studi sui vaccini" ha aggiunto l’oncologo.

I primi studi clinici avevano suggerito un possibile benefico del GM-CSF (una citochina ben tollerata che aumenta il numero di monociti e macrofagi nei pazienti oncologici) e di un vaccino peptidico multiepitopo come terapia adiuvante per il melanoma. Inoltre, alcuni sembravano suggerire che il GM-CSF avrebbe potuto aumentare la risposta al vaccino peptidico.

Lawson e altri colleghi dell'ECOG hanno quindi effettuato lo studio di fase 3 appena uscito sul Jco per valutare l'effetto del trattamento adiuvante con GM-CSF o un vaccino peptidico multipepitoto sulla sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e sulla sopravvivenza globale (OS) in pazienti ad alto rischio con melanoma in stadio da III a IV completamente resecato.

I ricercatori hanno stratificato i partecipanti in base allo stato dell’antigene HLA-A2. I pazienti HLA-A2-positivi sono stati trattati con il solo GM-CSF, il solo vaccino peptidico, la combinazione dei due trattamenti o un placebo, mentre quelli HLA-A2-negativi con il solo GM-CSF o un placebo.

L’outcome primario era un confronto degli outcome di sopravvivenza nei pazienti trattati con GM-CSF e in quelli trattati con il placebo, mentre l’outcome secondario era l’RFS nei pazienti HLA-A2 positivi trattati con il vaccino peptidico o il placebo.

Lo studio ha coinvolto in totale 815 pazienti arruolati tra il 1999 e il 2006, di cui il 53,5% HLA-A2-positivi.

L’OS mediana è risultata di 10,3 mesi più lunga tra i 408 pazienti trattati con GM-CSF rispetto ai 407 trattati con il placebo (69,6 mesi contro 59,3), ma la differenza tra i due gruppi è risultata di poco al di sotto della significatività statistica (HR 0,94; IC al 95% 0,77-1,15).

Risultato analogo per la RFS, che è stata di 2,6 mesi superiore nel gruppo trattato con la citochina (11,4 mesi contro 8,8), ma senza una differenza statisticamente significa tra i due (HR 0,88; IC al 95% 0,74-1,04).

"Questi risultati non sono statisticamente significativi, ma lasciano aperta la questione se il GM-CSF possa avere benefici minori" scrivono Lawson e I colleghi.

La probabilità di OS a 5 anni è risultata del 52,3% nel gruppo trattato con il GM-CSF contro 49,4% nel gruppo di controllo, mentre quella di RFS a 5 anni è risultata rispettivamente del 31,2% contro 27%.

Analogamente, nei pazienti HLA-A2-positivi il trattamento con il vaccino peptidico ha aumentato numericamente l’OS e l’RFS rispetto al placebo, ma in entrambi I casi la differenza, di nuovo, non è risultata statisticamente significativa.

Lo status dell’antigene HLA-A2 non ha influito sugli outcome dei pazienti e la somministrazione di GM-CSF non ha migliorato in maniera significativa gli outcome di quelli trattati con il vaccino peptidico.

Un’analisi esplorativa ha evidenziato, invece, una tendenza verso un miglioramento dell’OS nei pazienti trattati con GM-CSF con tumori in stadio M1b o M1c resecati e in quelli con metastasi viscerali (OS mediana, 72,4 mesi contro 37,3 mesi; P < 0,001).

L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o superiore è risultata simile nel gruppo trattato con GM-CSF e in quello di controllo e simile nel gruppo trattato con il vaccino rispetto al gruppo di controllo.

"Anche se questo studio non offre dati a supporto dell'ipotesi che il trattamento adiuvante con GM-CSF possa avere un impatto significativo sulla RFS o sull’OS della popolazione in studio, i trial in cui si testa GM-CSF nei pazienti con metastasi viscerali del melanoma resecate meritano di essere presi in considerazione" scrivono i ricercatori, concludendo che il GM-CSF potrebbe trovare il suo utilizzo migliore nel melanoma in combinazione con altri agenti.

Lawson e i colleghi suggeriscono che i pazienti non in grado di tollerare gli agenti immunoterapeutici o non disposti a prenderli nel setting adiuvante a causa di un performance status borderline o di altre comorbidità potrebbero la popolazione ideale per questo tipo di studi.

"Nel complesso, i risultati sono stati negativi, il che è deludente" ha detto Lawson. "Tuttavia, le analisi sui sottogruppi, con tutti i difetti del caso, hanno mostrato una possibile differenza nella risposta a seconda che i pazienti avessero metastasi viscerali o non viscerali resecate".

Per spiegare l’esito negativo del trial, l’autore ha anche avanzato l’ipotesi che i peptidi, il vaccino adiuvante o la modalità di somministrazione utilizzati nello studio possano non essere stati ottimali. Infine, ha aggiunto che “è prematuro rinunciare all'idea di un vaccino come metodo per indurre il sistema immunitario ad attaccare le cellule tumorali, così come sarebbe stato prematuro rinunciare alla stessa immunoterapia qualche anno fa".

D.H. Lawson, et al. Randomized, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Yeast-Derived Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF) Versus Peptide Vaccination Versus GM-CSF Plus Peptide Vaccination Versus Placebo in Patients With No Evidence of Disease After Complete Surgical Resection of Locally Advanced and/or Stage IV Melanoma: A Trial of the Eastern Cooperative Oncology Group–American College of Radiology Imaging Network Cancer Research Group (E4697). J Clin Oncol. 2015;doi:10.1200/JCO.2015.62.0500.