Il trattamento con talimogene laherparepvec (T-vec, un’immunoterapia virale oncolitica contro il melanoma, sviluppata da Amgen e basata su un particolare tipo di herpesvirus ‘riconvertito’ in modo da uccidere le cellule tumorali) si è dimostrato in grado di ridurre le dimensioni del tumore nel 64% dei pazienti con melanoma avanzato, con una marcata riduzione anche delle lesioni metastatiche non trattate direttamente con il farmaco. Lo evidenzia un'analisi retrospettiva dello studio pivotal di fase III OPTiM, presentata in occasione del 67° Society of Surgical Oncology Cancer Symposium.

I primi dati dello studio OPTiM erano stati presentati al congresso ASCO dello scorso anno, a Chicago. In quella sede, gli autori riferirono che T-vec è in grado di migliorare in modo significativo la percentuale di risposta duratura (DDR), cioè la percentuale di risposta completa o parziale mantenuta ininterrottamente per almeno 6 mesi, rispetto alla terapia di controllo con GM-CSF (16% contro 2%; P < 0,0001), così come la percentuale di risposta obiettiva (ORR), risultata rispettivamente del 26,4% contro 5,7%, e quella di risposta completa, pari al 10,8 % contro 0,7%.

In un'analisi presentata nel novembre scorso durante il convegno della Society for Melanoma Research (SMR ), a Philadelphia, il trattamento con T-vec ha mostrato di prolungare di oltre 4 mesi la sopravvivenza globale (OS) rispetto al trattamento con GM-CSF: 23,3 mesi contro 19,0 mesi (HR = 0,79; IC al 95% 0,61-1,02; P = 0,0746) .

In quell’occasione, Howard Kaufman del Rush University Medical Center, ha riferito che nei pazienti trattati con T-vec si è osservato un trend favorevole di OS e che questa tendenza è risultata più pronunciata nei pazienti con malattia in stadio III e IV ed M1a, sottolineando che c’è un grosso bisogno non soddisfatto nei casi che non hanno ancora sviluppato metastasi a distanza.

Lo studio OPTiM è un trial multicentrico di fase III, randomizzato e controllato, in aperto, che ha valutato sicurezza ed efficacia di T-Vec in confronto alla terapia con GM-CSF in oltre 400 pazienti con melanoma in stadio IIIB, IIIC o IV non resecato.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 2:1 con T-Vec all’interno della lesione ogni 2 settimane oppure con GM-CSF per via sottocutanea per i primi 14 giorni di ogni ciclo di 28 giorni e il trattamento poteva durare fino a 18 mesi. I pazienti stabili o rispondenti alla terapia, se idonei, potevano essere sottoposti a un trattamento ulteriore nell’ambito di un’estensione dello studio.

In 286 pazienti (il 97%) del braccio di T-vec sono state effettuate misurazioni bidimensionali ogni 4-6 settimane, su totale di 3219 lesioni totali (11,3 lesioni in media per paziente ). Una riduzione superiore al 50% della dimensione del tumore si è osservata nel 64% delle 2043 lesioni in cui era stato iniettato T-vec, nel 32% delle 1022 lesioni metastatiche non viscerali non trattate con T-vec e nel 16% delle 154 lesioni metastatiche viscerali non trattate con T-vec.

Dopo la somministrazione di T-vec, inoltre, sei pazienti hanno potuto essere sottoposti a resezione del melanoma. In totale, durante lo studio sono stati eseguiti 37 interventi, di cui 15 non hanno mostrato alcuna evidenza di malattia e tre hanno mostrato una risposta patologica completa.

Gli eventi avversi di qualsiasi grado segnalati più frequentemente nel braccio T-vec sono stati affaticamento ( 50,3%), brividi (48,6%) e piressia (42,8%), mentre gli eventi avversi di grado 3/ 4 sono stati limitati (26% contro 13%). Nel braccio T-vec, il 2,1% dei pazienti ha sviluppato cellulite e gli eventi avversi immuno-mediati sono stati rari.

Talimogene laherparepvec è il capostipite di una nuova classe di virus oncolitici, derivato dall’HSV-1 (il virus responsabile della cosiddetta ‘febbre sulle labbra’) e progettato per agire attraverso due importanti meccanismi differenti e complementari: provocare una lisi tumorale locale e, nel contempo, innescare una risposta immunitaria sistemica antitumorale. Il virus attenuato e modificato geneticamente viene iniettato direttamente nel tumore, dove si replica fino a provocare la rottura della membrana delle cellule tumorali, distruggendole. Le particelle virali vengono quindi rilasciate localmente nel tessuto tumorale insieme con il GM-CSF, espresso dalle cellule tumorali modificate dal virus, in modo da attivare una risposta immunitaria sistemica mirata a uccidere le cellule tumorali presenti nell’organismo.

Da notare che il virus modificato non aggredisce le cellule normali e non provoca quindi le classiche lesioni erpetiche alle labbra, ma è capace di riconoscere e distruggere i tumori. La ‘missione’ del virus è penetrare all'interno della cellula e replicarsi, distruggendo la cellula ospite per propagarsi. Se nei comuni fenomeni infettivi l'uccisione della cellula infettata è una chiara conseguenza negativa della replicazione virale, nel caso dei virus oncolitici quest’ottica viene completamente ribaltata. L'idea alla base di questo approccio è, infatti, quella di sfruttare la capacità del virus di penetrare all'interno delle cellule tumorali e distruggerle, contribuendo così all'eliminazione della malattia.

T-vec è stato sviluppato inizialmente dalla biotech americana BioVex, poi acquisita da Amgen con un accordo da 450 milioni di dollari nel gennaio 2011 proprio per accaparrarsi il promettente anti-melanoma. In un trial di fase II su 50 pazienti, infatti, il trattamento aveva dato risultati incoraggianti, mostrando una stabilizzazione del tumore per almeno 4 anni nel 16% dei casi e una regressione del melanoma addirittura del 50% nel 28% dei malati.

Sono ora già stati pianificati diversi studi in cui si valuterà T-vec in combinazione gli anticorpi che inibiscono i checkpoint immunitari. Uno di questi studi, recentemente annunciato da Merck, partirà in autunno e metterà alla prova T-vec con l’anti PD-1 MK - 3475 in pazienti con melanoma avanzato non trattati in precedenza. Inoltre, uno studio di fase I/II già avviato sta valutando la combinazione di T-vec e l’anti-CTLA-4 ipilimumab nel melanoma resecato.

Alessandra Terzaghi