Melanoma avanzato, molto promettente la combinazione indoximod-pembrolizumab

L'aggiunta dell'inibitore della via dell'indoleamina-2,3-diossigenasi (IDO) indoximod a pembrolizumab nello studio di fase II NLG2103 su pazienti con melanoma avanzato ha dato risultati definiti "entusiasmanti" da molti esperti presenti al congresso dell'American Association for Cancer Research (AACR), a Washington, dove sono stati presentati i dati.

L’aggiunta dell’inibitore della via dell’indoleamina-2,3-diossigenasi (IDO) indoximod a pembrolizumab nello studio di fase II NLG2103 su pazienti con melanoma avanzato ha dato risultati definiti “entusiasmanti” da molti esperti presenti al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), a Washington, dove sono stati presentati i dati.

Laura Q.M. Chow, della University of Washington di Seattle, invitata a discutere lo studio, li ha definiti "eccezionalmente positivi".
“Per quanto ne so, questi sono i dati più corposi di dominio pubblico su pazienti affetti da melanoma trattati con inibitori dell’IDO e inibitori dei checkpoint immunitari" ha detto il primo autore dello studio, Yousef N. Zakharia, della University of Iowa di Iowa City.
Questi "dati solidi", ha aggiunto, giustificano l’ulteriore sviluppo in fase III della combinazione indoximod/pembrolizumab per il trattamento del melanoma avanzato.
Tra i 60 pazienti valutabili trattati con questa combinazione, ha riferito Zakharia, la percentuale di risposta complessiva (ORR) è stata del 52% e quella di controllo della malattia del 73%.
Anche se ha invitato alla cautela nel fare confronti testa a testa, l’autore ha altresì ha sottolineato che nello studio di fase III KEYNOTE-006, grazie al quale pembrolizumab ha ottenuto l’approvazione della Food and Drug Administration come monoterapia in questo setting, l’ORR è stata del 33%. Inoltre, ha ricordato che gli studi su altri inibitori dei checkpoint immunitari hanno evidenziato una tossicità molto più alta.
"Sorprendentemente, il trattamento è stato generalmente ben tollerato. Questo risultato contrasta con quelli osservati con molte altre combinazioni di agenti immunoterapici, che spesso hanno gravi effetti collaterali" ha sottolineato Anna Vilgelm, del Vanderbilt-Ingram Cancer Center di Nashville, non coinvolta nel lavoro.
Lo studio LG2103 è un trial multicentrico, in aperto e a singolo braccio, al quale hanno partecipato 102 pazienti con melanoma metastatico, non resecabile.
I pazienti sono stati trattati con uno dei tre inibitori dei checkpoint immunitari - pembrolizumab, ipilimumab oppure nivolumab - a discrezione dei medici, in combinazione con indoximod 1200 mg due volte al giorno, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.
La maggior parte dei partecipanti aveva una malattia in stadio IV, e la metà in stadio 1c, che indica la presenza di metastasi a distanza al di fuori dei polmoni e dei linfonodi, e tutti erano naïve al trattamento con gli inibitori dei checkpoint immunitari.
La quasi totalità dei pazienti (94) è stata trattata con la combinazione pembrolizumab/indoximod e ed è stata inclusa nell’analisi presentata al congresso. 
È importante sottolineare che i pazienti con melanoma oculare (9) non sono stati esclusi dal trial. "Come tutti sappiamo, il melanoma oculare è una malattia aggressiva e non risponde agli attuali trattamenti sistemici disponibili" ha osservato Zakharia. Escludendo questi pazienti dai risultati finali, l’ORR è migliorata, arrivando al 59%, così come la percentuale di controllo della malattia, salita all’80%.
"Si tratta di un miglioramento notevole rispetto alle percentuali di risposta osservate in precedenza negli studi clinici in cui gli inibitori della IDO e pembrolizumab sono stati utilizzati singolarmente” ha rimarcato la Vilgelm. "Se queste percentuali di risposta e il profilo di sicurezza si mantenessero in una coorte più ampia, questo suggerirebbe che la combinazione di pembrolizumab e indoximod può migliorare la prognosi per i pazienti con melanoma, senza ridurre ulteriormente la loro qualità di vita. Anche se servono studi più ampi in cui si valutino efficacia e sicurezza delle terapie che combinano inibitori della IDO e anti-PD-1, questi primi risultati sono davvero entusiasmanti" ha aggiunto la professoressa.
Entusiasmo condiviso anche da Louis M. Weiner, a capo del Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington, che ha moderato la conferenza stampa nella quale sono stati presentati i dati dello studio.
Tuttavia, pur ritenendo i risultati “sorprendenti e interessanti", la Chow ha ribadito la necessità di uno studio clinico randomizzato per confermarli. "Quello ottenuto è solo un risultato spurio? Forse no, penso che ci sia davvero una sinergia fra i due agenti" ha detto l’oncologa.
“Lo scenario dei farmaci per il melanoma è molto competitivo" ha proseguito. "Ci sono più di 20 inibitori di PD-1 in sviluppo, più di 140 studi su combinazioni contenenti inibitori dei checkpoint immunitari per il trattamento del melanoma, più di 803 studi su combinazioni contenenti inibitori dei checkpoint immunitari e più di 167.000 pazienti arruolati in studi sull’immunoterapia".
"Probabilmente passeremo il resto della nostra vita alla ricerca di 'farmaco X,' e questa è una sfida di primaria importanza per il nostro settore. Anche se oggi abbiamo visto risultati sorprendenti e forse questa combinazione sarà un importante farmaco X per il futuro, è difficile capire dove si collocherà nel panorama attuale per migliorare le percentuali di guarigione e le risposte dei nostri pazienti" ha concluso l’autrice.

Y. Zakharia, et al. Interim analysis of the Phase 2 clinical trial of the IDO pathway inhibitor indoximod in combination with pembrolizumab for patients with advanced melanoma. AACR 2017; abstract CT117.
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