I pazienti con melanoma avanzato trattati con l’immunoterapia hanno risposto meglio se erano portatori di  mutazioni del gene NRAS. Lo evidenzia uno studio retrospettivo pubblicato di recente sulla rivista Cancer Immunology Research.

Il 15-20% dei melanomi è caratterizzato da mutazioni attivanti di NRAS, spiegano gli autori nell’introduzione del lavoro, e le immunoterapie sono diventate un caposaldo del trattamento del melanoma avanzato.

I ricercatori, guidati da Douglas B. Johnson, del Vanderbilt University Medical Center di Nashville, hanno quindi provato a vedere se vi fosse una correlazione tra genotipo tumorale e  beneficio ricavato dall’immunoterapia.

A tale scopo, hanno identificato in tre centri 229 pazienti con melanoma e hanno confrontato gli outcome clinici dopo la terapia nei soggetti portatori di mutazioni di NRAS e in quelli non portatori di tali mutazioni.

Dei pazienti analizzati, 60 (il 26%) avevano mutazioni di NRAS G12/G13/Q61, 53 (il 23%) erano portatori della mutazione BRAFV600 e 116 (il 51%) avevano sia il gene NRAS sia il gene BRAF wild type. I pazienti erano stati trattati in prima linea con alte dosi di IL-2 (il 25%), ipilimumab (il 62%) o un anti-PD-1/PD-L1 (12%).

La percentuale di risposta complessiva (risposte complete più risposte parziali) è risultata del 32% nei pazienti con melanomi con mutazioni di NRAS contro 20% in quelli senza mutazioni del gene (P = 0,07). Il beneficio clinico (definito come l’insieme delle risposte complete, delle risposte parziali e delle stabilizzazioni della malattia per 24 settimane o più) è risultato del 50% nel gruppo con mutazioni di NRAS contro 30% nel gruppo con il gene NRAS wild type (P <0,01),.

Anche se i numeri per quanto riguarda i singoli agenti sono piccoli, il beneficio osservato nei pazienti con NRAS mutante è risultato più pronunciato per gli inibitori dei checkpoint del sistema immunitario, in particolare gli anti-PD-1/PD-L1, dove si è osservato un beneficio clinico in 8 pazienti su 11, tra quelli con NRAS mutato, contro 13 su 37, tra quelli con gene NRAS wild-type.

"Questa scoperta potrebbe avere implicazioni per i test molecolari e per le decisioni relative alla scelta del trattamento, oltre a fornire i primi indizi sul complesso rapporto tra genetica del tumore e risposta immunitaria" scrivono Johnson e i colleghi.

La presenza di mutazioni di NRAS è associata a una prognosi peggiore. Gli autori ipotizzano che un’espressione elevata di PD-1 potrebbe essere un fattore implicato sia nella prognosi più sfavorevole nei pazienti con NRAS mutato sia nella risposta migliore agli anti-PD-1 osservata.

Johnson i colleghi scrivono che sebbene il campione studiato fosse di piccole dimensioni, i risultati danno indicazioni interessanti e dovrebbero essere confermati in uno studio prospettico.”Questo studio evidenzia la necessità di trovare marcatori predittivi che possano aiutare a capire quali pazienti risponderanno alla terapia”. Inoltre, scrivono i ricercatori, si spera che il lavoro porterà alla comprensione dei meccanismi biologici che spiegano perché le mutazioni di NRAS sono predittive della risposta all’immunoterapia.

 D.B. Johnson, et al. Impact of NRAS Mutations for Patients with Advanced Melanoma Treated with Immune Therapies. Cancer Immunol Res 2015;3:288-295; doi:10.1158/2326-6066.CIR-14-0207.
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