La chemioterapia come trattamento per il melanoma avanzato potrebbe presto diventare obsoleta. Lo hanno affermato i ricercatori che hanno presentato uno studio di fase III, nel quale i pazienti che assumevano nivolumab hanno avuto un tasso di sopravvivenza molto più alta rispetto a quelli in chemio. I dati sono stati presentati ieri a Zurigo all’11th International Congress of the Society for Melanoma Research e sono stati anche pubblicati sul The New England Journal of Medicine.

Lo studio ha arruolato 418 pazienti con melanoma avanzato non trattati in precedenza. Tra coloro che avevano assunto nivolumab, il 73 per cento erano vivi un anno più tardi, rispetto al 42 per cento di quelli trattati con dacarbazina (DTIC), un agente alchilante che interferisce con la crescita delle cellule cancerose e che rappresenta la chemioterapia standard. La terapia con  il farmaco immunologico ha ridotto la mortalità del 58% (p<0.0001)

Inoltre, il 40 per cento di coloro che avevano assunto nivolumab hanno avuto una riduzione del tumore, contro il 14 per cento per il gruppo chemio. Il trattamento è stato associato con lievi effetti collaterali, tra cui stanchezza e nausea.

"I risultati sono stati incredibilmente buoni e mostrano come presto non ci sarà più un ruolo per la chemioterapia nel melanoma avanzato", ha detto il dottor Georgina lungo, professore associato presso il Melanoma Institute Australia che ha contribuito a condurre lo studio.

"I risultati dello studio CheckMate -066 sono significativi in quanto rappresentano la prima volta che un inibitore del checkpoint immunitario PD-1 ha mostrato un beneficio di sopravvivenza in uno studio randomizzato di Fase 3” ha detto il Prof. Caroline Robert, professore di Dermatologia, capo dell'unità Dermatologia , Istituto Gustave Roussy e autore principale del trial. "Questo rappresenta una pietra miliare nello studio del trattamento pazienti naïve con melanoma avanzato wild-type BRAF."

Checkmate -066 è uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco condotto in pazienti con melanoma BRAF wild-type non resecabile stadio III e IV naive al trattamento. Lo studio ha arruolato 418 pazienti randomizzati a ricevere nivolumab 3 mg / kg ogni due settimane (n = 210) o dacarbazina 1000 mg / m2 ogni tre settimane (n = 208).

Il trattamento è continuato finché c'era progressione della malattia o un livello inaccettabile di tossicità. Trenta-otto per cento dei pazienti nel braccio di DTIC hanno ricevuto ipilimumab dopo l'interruzione del trattamento in studio.

Tutti i pazienti randomizzati sono stati seguiti fino a 16,7 mesi al momento del blocco del database. L'endpoint primario era la sopravvivenza generale (OS). Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) verificata con i criteri RECIST v1.1 ed espressione PD-L1 come biomarcatore predittivo di OS.

La PD-L1 positività è stata definita se almeno il 5% delle cellule tumorali mostravano sulla superficie cellulare la colorazione PD-L1. Lo studio, che è stato progettato in consultazione con il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP), è stato condotto principalmente in paesi in cui DTIC è un trattamento comunemente usato nel di prima linea, tra cui il Canada, Europa e Australia, ma non a siti di prova degli Stati Uniti.

Il 24 giugno 2014, Bristol-Myers Squibb ha annunciato che CheckMate -066 è stato interrotto precocemente a causa di un'analisi condotta dal Comitato di monitoraggio dei dati indipendente che ha mostrato evidenza di OS superiore nei pazienti trattati con nivolumab rispetto al braccio di controllo trattato con DTIC. Come risultato, tutti i pazienti nello studio, condotto in cieco, sono stati autorizzati a ricevere nivolumab. I risultati riportati oggi provengono dalla fase in doppio cieco dello studio prima della modifica del protocollo.

Nivolumab fa parte di una nuova classe di immunoterapie sperimentali progettati per lavorare disattivando una proteina nota come PD - 1, o recettore morte programmata, che agisce come un freno sulla capacità del sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali .

Gli anti PD-1, inibiscono il recettore che funge da checkpoint immunitario delle cellule T. Utilizzando questo recettore, e la sua cascata di segnale post-recettoriale, una cellula tumorale può impedire l'attivazione delle cellule T e quindi bloccare un passaggio chiave della risposta immunitaria antitumorale.

I nuovi farmaci in sviluppo sono progettati in modo da ripristinare la capacità del sistema immunitario di riconoscere e colpire le  cellule tumorali impedendo il legame tra PD-1 e i suoi due ligandi PD-L1 e PD-L2. Bloccando PD-1, il farmaco permette l’attivazione delle cellule T che colpiscono le cellule tumorali, essenzialmente ‘togliendo il freno’ al sistema immunitario. Inoltre, evidenze precliniche suggeriscono un coinvolgimento del pathway della proteina PD-1 nello sviluppo del cancro al polmone.

Disegno dello studio Checkmate -066

CheckMate -066 è uno studio randomizzato di fase III in doppio cieco condotto in pazienti con melanoma non operabile in stadio III e IV che non presentano mutazione di BRAF non precedentemente trattati. Lo studio ha arruolato 418 pazienti che sono stati randomizzati a ricevere nivolumab (3 mg/kg ogni 2 settimane; n = 210) o dacarbazina (1000 mg/m2 ogni 3 settimane; n = 208). Il trattamento è stato proseguito fino a progressione di malattia o un livello inaccettabile di tossicità. Il 38% dei pazienti nel braccio dacarbazina ha ricevuto ipilimumab dopo l'interruzione del farmaco previsto dallo studio. Tutti i pazienti randomizzati sono stati seguiti fino a un massimo di 16,7 mesi, quando è stato chiuso l'arruolamento. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. Endpoint secondari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato secondo i criteri RECIST 1.1, e l'espressione di PD-L1 come biomarcatore predittivo di OS. La positività a PD-L1 è stata definita in presenza di almeno il 5% delle cellule tumorali che mostravano l’espressione di PD-L1 sulla superficie cellulare. Lo studio, che è stato disegnato in accordo con il 'Committee for Medicinal Products for Human Use' (CHMP), è stato inizialmente condotto in nazioni dove dacarbazina è un trattamento comunemente utilizzato in prima linea, inclusi Canada, Europa e Australia, ma non nei centri statunitensi. Il 24 giugno 2014, Bristol-Myers Squibb ha annunciato che lo studio CheckMate -066 era stato chiuso anticipatamente perché un'analisi condotta dal Comitato indipendente di Monitoraggio dei Dati aveva dimostrato una sopravvivenza globale superiore nei pazienti trattati con nivolumab rispetto al braccio di controllo con dacarbazina. A seguito di ciò, il cieco è stato aperto ed è stato consentito ai pazienti di ricevere nivolumab. Tuttavia, i risultati pubblicati oggi si riferiscono alla valutazione dello studio in doppio cieco, prima all’apertura dello stesso.

Risultati dettagliati dello studio

La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta nei pazienti trattati con nivolumab mentre è stata di 10,8 mesi con dacarbazina (IC 95%: 9,3 - 12,1). Il tasso di sopravvivenza a un anno con nivolumab è stato del 73% (IC 95%: 66 - 79), rispetto al 42% (IC 95%: 33 - 51) con dacarbazina. C'è stata una riduzione del rischio di morte nei pazienti trattati con nivolumab del 58% (HR di morte = 0,42; IC 99,79%: 0,25 - 0,73; p<0,0001). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata rispettivamente di 5,1 mesi e 2,2 mesi (HR = 0,43; IC 95%: 0,34 - 0,56; p<0,0001).
Il tasso di risposta obiettiva è stato significativamente più alto con nivolumab che con dacarbazina (40% vs 14%; p<0,0001). Risposte complete sono state osservate nel 7,6% dei pazienti trattati con nivolumab vs 1% di quelli trattati con dacarbazina. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta nei pazienti che hanno risposto a nivolumab, mentre è stata di 6 mesi con dacarbazina (IC 95%: 3,0 - non stimata). L'86% dei pazienti trattati con nivolumab sta continuando a rispondere rispetto al 51% con dacarbazina.
In entrambi i sottogruppi, sia pazienti positivi per PD-L1 che negativi o non testati per PD-L1, nivolumab ha mostrato una migliore sopravvivenza globale rispetto a dacarbazina (HR non stratificato = 0,30; IC 95%: 0,15 - 0,60 nei pazienti positivi per PD-L1, e = 0,48; IC 95%: 0,32 - 0,71 nei pazienti negativi o non testati per PD-L1). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessuno dei sottogruppi PD-L1 nel braccio con nivolumab, mentre nel braccio con dacarbazina è stata leggermente più lunga nel sottogruppo PD-L1 positivo (12 vs 10 mesi).
I dati di sicurezza sono stati valutati per tutti i pazienti trattati nei due bracci e l'incidenza di eventi avversi di qualsiasi grado correlati al trattamento è stata comparabile nei gruppi con nivolumab e dacarbazina (rispettivamente 74,3% e 75,6%). Tuttavia, nel braccio con nivolumab sono state osservate meno interruzioni correlate al trattamento rispetto alla dacarbazina (6,8% vs 11,7%) e meno eventi avversi di grado 3 e 4 correlati al trattamento (11,7% vs 17,6%), che sono stati gestiti utilizzando gli algoritmi di trattamento raccomandati. La frequenza di eventi avversi seri di grado 3 e 4 correlati al trattamento è stata simile nei gruppi trattati con nivolumab e dacarbazina (rispettivamente 5,8% vs 5,9%). Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento con nivolumab sono stati affaticamento (20%), prurito (17%) e nausea (16,5%). Eventi avversi comuni nel braccio con dacarbazina sono stati coerenti con quelli osservati in precedenza e hanno incluso nausea (41,5%), vomito (21%), affaticamento (15%), diarrea (15%) e tossicità ematologica. Nessun decesso è stato attribuito a tossicità da farmaco in entrambi i bracci.