Oncologia-Ematologia

Melanoma avanzato, nivolumab superiore alla chemioterapia

Il trattamento con nivolumab ha portato a una percentuale di risposta obiettiva superiore, con meno tossicità rispetto alla chemioterapia, in pazienti con un melanoma avanzato che aveva progredito dopo il trattamento con un anti-CTLA-4. Il dato emerge dallo studio multicentrico CheckMate 037, un trial di fase III randomizzato e in aperto, appena pubblicato su Lancet Oncology.

"Nivolumab è chiaramente una scelta superiore in termini di percentuale di risposta e di tossicità rispetto alla chemioterapia per i pazienti trattati in precedenza con ipilimumab, o con ipilimumab e un inibitore di BRAF in caso di positività alle mutazioni di BRAF" ha detto il primo autore dello studio Jeffrey S. Weber, del Moffitt Cancer Center di Tampa, in un’intervista.

L’autore ha anche ricordato che le linee guida del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ora affermano che nivolumab e pembrolizumab sono opzioni appropriate sia di prima sia di seconda linea per il trattamento del melanoma metastatico.

Nivolumab, che è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato inibitore del checkpoint immunitario PD-1, ha avuto il via libera lo scorso dicembre dall’Fda per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato già trattati con ipilimumab, proprio sulla base dei risultati dello studio CheckMate 037.

In studi precedenti di fase I e II l’anticorpo si è dimostrato attivo in pazienti colpiti da un melanoma, nei quali la malattia aveva progredito dopo il trattamento con ipilimumab. Lo studio CheckMate 037, spiegano gli autori nell’introduzione, è stato condotto per verificare che nivolumab fosse attivo, ben tollerato e superiore a una chemioterapia di confronto in questa popolazione di pazienti

A tale scopo, Weber e i colleghi hanno assegnato in modo casuale 272 pazienti al trattamento con nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane e 133 pazienti alla chemioterapia, scelta dallo sperimentatore, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità non tollerabile.
Gli endpoint primari erano la percentuale di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS), mentre la sopravvivenza libera da progressione (PFS) era un endpoint secondario.

L'età media del gruppo trattato con nivolumab era di 59 anni (range 23-88) mentre quella del gruppo trattato con la chemioterapia era di 62 anni (range 29-85) e in entrambi la maggioranza dei pazienti era di sesso maschile (rispettivamente 65% e 64%).

Il follow-up è stato di 8,4 mesi e la durata mediana del trattamento è stata di 5,3 mesi nel braccio trattato con nivolumab contro 2 mesi nel braccio trattato con la chemioterapia.

La prima analisi ad interim ha evidenziato un’ORR superiore nel braccio trattato con nivolumab rispetto a quello sottoposto alla chemioterapia (31,7% contro 10,6%), mentre il tempo mediano di risposta è stato rispettivamente di 2,1 mesi (range 1,6-7,4) nel braccio nivolumab e 3,5 mesi (range 2,1-6,1) nel braccio sottoposto alla chemioterapia.

Nella popolazione intention-to-treat la PFS mediana è stata di 4,7 mesi nel braccio nivolumab e 4,2 mesi nel braccio trattato con la chemioterapia (HR 0,82; IC al 99,99% 0,32-2,05), mentre la PFS a 6 mesi è risultata del 48% con nivolumab contro 34% con la chemioterapia.

Le percentuali di risposta sono state superiori nei pazienti con tumori PD-L1-positivi rispetto a quelli con tumori PD-L1-negitivi.

La maggior parte dei pazienti in entrambi i bracci ha manifestato tossicità. Gli eventi avversi più frequenti nel braccio  nivolumab sono stati la fatica, il prurito e la diarrea, mentre la nausea, la stanchezza e l’alopecia sono stati quelli più comuni nel braccio sottoposto alla chemioterapia.

La percentuale di pazienti che hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o 4 è risultata del 9% nel gruppo trattato con l’anticorpo contro 31% nel gruppo trattato con la chemio, mentre la percentuale di coloro che hanno manifestato un evento avverso grave è stata, rispettivamente, del 5% contro 9%.

Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento più comuni associati a nivolumab sono stati l’aumento delle lipasi (1%), l’aumento dell’alanina aminotransferasi (1%), l’affaticamento (1%) e l’anemia (1%), mentre quelli più comuni associati alla chemioterapia sono stati la neutropenia (14%), la trombocitopenia (6%) e l’anemia (5%). Inoltre, nel braccio sottoposto alla chemioterapia si è registrata una percentuale maggiore di abbandoni dello studio (82% contro 52%), citata dagli autori tra i limiti dello studio.

Nella discussione, Weber e i colleghi sottolineano anche la necessità di un follow-up più lungo per determinare eventuali cambiamenti nella PFS complessiva. "Attendiamo i dati  finali di sopravvivenza, che richiedono un follow-up superiore", ha detto l’autore.

L’oncologo ha anche anticipato che nei prossimi studi nivolumab sarà testato in combinazione con altre immunoterapie promettenti e si cercherà di identificare biomarcatori predittivi della risposta al farmaco.

“Il campo degli inibitori dei checkpoint immunitari è di estrema importanza per molti diversi tipi di tumori e assisteremo a un’esplosione di questo settore nel prossimo decennio, con immenso beneficio per i pazienti. Trial come questi sono solo all’inizio” ha affermato lo specialista.

"Attualmente nivolumab è approvato in seconda linea dopo ipilimumab, tuttavia, le linee guida di consenso del National Comprehensive Cancer Network suggeriscono che anche un suo impiego in prima linea è ragionevole" ha commentato Jason L. Luke della Melanoma and Developmental Therapeutics Clinics dell’Università di Chicago.

"La maggior parte dei ricercatori del settore ritengono che in breve tempo gli anticorpi anti-PD1 diventeranno la terapia di prima linea per tutti i pazienti colpiti da un melanoma e la questione sarà se somministrarli in monoterapia o in combinazione con altri agenti” ha aggiunto Luke.

Il ricercatore ha anche sottolineato che c’è urgente necessità di sviluppare biomarker predittivi e che un importante messaggio da recepire è che il beneficio offerto da nivolumab (così come da altre immunoterapie come ipilimumab e pembrolizumab) non è influenzato in modo significativo dalla presenza o assenza di mutazioni di BRAF nel tumore.

Secondo molti esperti, il trattamento con un’immunoterapia dovrebbe essere impiegato in prima linea, indipendentemente dallo status delle mutazioni di BRAF, riservando gli inibitori delle tirosin chinasi alla seconda linea o alle linee successive.

Dello stesso parere anche Douglas Buckner Johnson del Vanderbilt University Medical Center di Nashville. L’oncologo ha ricordato che c’è grande attesa per i risultati dei trial che stanno confrontando un anti-PD-1 con ipilimumab e valutando la combinazione di nivolumab e ipilimumab.

Per esempio, nello studio CheckMate 067, attualmente in corso, si sta valutando il ruolo di nivolumab in monoterapia e confrontando la combinazione nivolumab-ipilimumab con il solo ipilimumab in pazienti con melanoma metastatico, naïve al trattamento.

Alessandra Terzaghi

J.S. Weber, et al. Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;doi:10.1016/S1470-2045(15)70076-8.
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