Melanoma avanzato, nuove conferme di efficacia per pembrolizumab

Pembrolizumab dimostra un'attività antitumorale e una sicurezza a lungo termine favorevoli nei pazienti con melanoma in stadio avanzato. Lo rivela un'analisi combinata dei dati dello studio KEYNOTE-001.

Pembrolizumab dimostra un’attività antitumorale e una sicurezza a lungo termine favorevoli nei pazienti con melanoma in stadio avanzato. Lo rivela un’analisi combinata dei dati dello studio KEYNOTE-001.

Pembrolizumab è un anticorpo anti-PD1 che è stato approvato per il trattamento dei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico in progressione dopo il trattamento con ipilimumab e un inibitore di BRAF, se portatori della mutazione BRAFV600, proprio sulle base della coorte randomizzata dello studio KEYNOTE-001.

Il trial ha incluso molti coorti di pazienti con melanoma, cancro al polmone non a piccole cellule o altri tumori solidi.

"Nel complesso, questi dati suggeriscono che la maggior parte dei pazienti con melanoma trattati con pembrolizumab avrà risposte obiettive durature" scrivono gli autori, guidati da Antoni Ribas, dell'Università della California di Los Angeles e direttore del programma di immunologia dei tumori presso il Jonsson Comprehensive Cancer Center.

Nell’analisi appena pubblicata su Jama, Ribas e i colleghi hanno cercato di caratterizzare l'attività antitumorale a lungo termine e la sicurezza associate a pembrolizumab utilizzando i dati relativi a 655 pazienti (età media 61 anni; il 62% uomini) con melanoma avanzato, che facevano parte di otto coorti dello studio KEYNOTE-001.

Questi pazienti facevano parte di coorti non randomizzate (87 pazienti naïve a ipilimumab; 48 trattati in precedenza con l’anticorpo) e di coorti randomizzate (226 pazienti naïve a ipilimumab; 294 trattati in precedenza con l’anticorpo). In totale, 152 pazienti erano naïve al trattamento.

I pazienti sono stati trattati con tre diversi protocolli: 10 mg/kg ogni 2 settimane, 10 mg/kg ogni 3 settimane o 2 mg/kg ogni 3 settimane.

L'endpoint primario era la risposta obiettiva confermata, mentre erano endpoint secondari la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), la tossicità e la durata della risposta.

Il follow-up complessivo mediano è stato di 15 mesi (range: 8-29), mentre il follow-up mediano per le analisi relative all’attività antitumorale è stato di 21 mesi (range: 14-35).

Il gruppo su cui è stata fatta l'analisi primaria finale della percentuale di risposta obiettiva comprendeva 581 pazienti con malattia misurabile al basale.

La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 33% (IC al 95% 30-37) e riguardava 60 dei 133 pazienti (il 45%, IC al 95% 36-54) che non erano stati esposti a ipilimumab in precedenza. L’8% (IC al 95% 6-11) dei pazienti ha raggiunto una risposta completa e il 51% (IC al 95% 47-55) il controllo della malattia.

Al momento di cutoff dei dati, nel mese di ottobre 2014, il 74% delle risposte era ancora in corso e il 44% dei pazienti aveva risposto per almeno un anno.

La PFS a 12 mesi è risultata del 35% (IC al 95% 44-53) per l'intera popolazione e del 52% (IC al 95% 43-60) per i pazienti naïve al trattamento.

L’OS mediana nella popolazione totale è stata di 23 mesi (IC al 95% 20-29), mentre l’OS a 12 mesi è risultata del 66% (IC al 95% 62-69) e quella a 24 mesi del 49% (IC al 95% 44-53).

Tra i pazienti naïve al trattamento, invece l’OS mediana è stata di 31 mesi (IC al 95% 24-NR), l’OS a 12 del 73% (IC al 95% 65-79) e l’OS a 24 mesi del 60% (IC al 95% 51-68).

Complessivamente, il 14% dei pazienti (92) dell’intera popolazione ha manifestato uno o più eventi avversi di grado 3 o 4 correlati al trattamento, il più comune dei quali è risultato l’affaticamento (1,8%).

Il 4% dei pazienti (27) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso correlato al trattamento e il 9% (59) ha manifestato eventi avversi gravi, i più comuni dei quali sono stati la colite (1%), la piressia (1%) e la polmonite (1%). Invece, non sono stati segnalati decessi correlati al trattamento.

Ribas e i colleghi, nella discussione, riconoscono che la natura multi-coorte della popolazione analizzata potrebbe costituire una limitazione di questi dati. Le coorti iniziali potrebbero essere state distorte dalla presenza di pazienti con maggiori probabilità di risposta, mentre quelle successive, arruolate dopo che la terapia si era dimostrato efficace, potrebbero, al contrario, aver hanno incluso pazienti con fattori prognostici peggiori.

Tuttavia, sostengono nel loro editoriale di commento Shailender Bhatia e John A. Thompson, entrambi dell'Università di Washington e del Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, questi risultati aggiungono nuove informazioni alla letteratura che riguarda la promessa rappresentata dagli inibitori dei checkpoint immunitari per i pazienti con melanoma metastatico.

"Anche se la maggior parte dei pazienti potrebbe non ottenere il risultato ideale di una remissione completa duratura con i regimi attuali, questi inibitori dei checkpoint immunitari offrono loro una speranza e rappresentano una solida base per ulteriori studi" affermano Bhatia e Thompson, aggiungendo che “questo è solo l'inizio".


A. Ribas, et al. Association of Pembrolizumab With Tumor Response and Survival Among Patients With Advanced Melanoma. JAMA. 2016;315(15):1600-9; doi:10.1001/jama.2016.4059.
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