Per i pazienti con melanoma avanzato portatori di una mutazione di BRAF, la combinazione di un inibitore di BRAF e un inibitore MEK è più efficace del solo inibitore di BRAF. A dimostrarlo sono due diversi studi di fase III: COMBI-v, sulla combinazione dabrafenib-trametinib, e coBRIM, su vemurafenib più cobimetinib. I due trial sono appena presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), appena terminato a Madrid, e pubblicati entrambi in contemporanea sul New England Journal of Medicine

Ampio consenso tra gli esperti presenti al convegno sul fatto che questa combinazione dovrebbe essere considerata il nuovo standard di cura in questa popolazione di pazienti, che rappresenta circa il 40% di tutti i melanomi.

Al momento attuale, il trattamento standard di prima linea per questi pazienti è considerato un inibitore di BRAF in monoterapia. Tuttavia, sebbene con questi farmaci si possano ottenere risposte notevoli, il beneficio non è duraturo e dopo circa 5 o 6 mesi i pazienti recidivano. Si sa che il tumore si sviluppa resistenza al farmaco attraverso il pathway della MAP chinasi (MAPK) e che tale resistenza può essere superata grazie a un inibitore di MEK. L’aggiunta di un inibitore di MEK all’inibitore di BRAF all'inizio del trattamento blocca lo sviluppo di questa resistenza e migliora gli outcome.

Sia nello studio COMBI-v sia nel coBRIM, come inibitore di BRAF in monoterapia si è usato vemurafenib (di Roche/Plexxikon), ma in ognuno dei due si è testata una combinazione diversa di inibitore di BRAF e inibitore di MEK.

Nello studio coBRIM la combinazione era quella di vemurafenib con l’inibitore di MEK sperimentale cobimetinib (sviluppato da Roche/Exelixis), mentre dabrafenib e trametinib (entrambi di GlaxoSmithKline) sono entrambi già approvati. Anche la combinazione dabrafenib-trametinib è già stata autorizzata negli Stati Uniti (sulla base dei dati sulla percentuale di risposta), ma non ancora in Europa. Per dare il suo ok, la European Medicines Agency, evidentemente più prudente della sua controparte americana, aveva detto di voler vedere i dati degli studi di fase III. I dati oggi ci sono, e sono appena stati presentati al congresso europeo.

I risultati di entrambi gli studi confermano che la combinazione di un inibitore di BRAF più un inibitore MEK è più efficace rispetto alla monoterapia con un inibitore di BRAF, ha osservato Ignacio Melero, dell’Universidad de Navarra di Pamplona, che discusso entrambi i trial.

Il trattamento con le combinazioni ha migliorato le percentuali di risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto al solo inibitore di BRAF, ha osservato l’oncologo.

Sul piano della sicurezza, ha sottolineato l’esperto, le due combinazioni hanno mostrato una tossicità nel complesso simile a quella osservata con l'inibitore di BRAF in monoterapia, ma si è osservata una notevole riduzione degli eventi avversi cutanei che in genere si manifestano con gli inibitori di BRAF usati da soli, come il carcinoma cutaneo a cellule squamose e l’ipercheratosi.

Perciò, ha detto Melero di fronte a una sala gremita, se i dati maturi confermeranno i risultati attuali, la combinazione di un inibitore di BRAF e un inibitore di MEK diventerà a buon diritto il nuovo standard per la terapia mirata del melanoma BRAF-positivo.

Ricordando che il miglioramento della PFS è stato di circa 4 mesi e quello dell’OS di circa 2 mesi (anche se questi ultimi dati non sono ancora maturi), lo specialista si chiesto come mai l’OS non sia risultata superiore e se non ci siano stati decessi precoci in pazienti con una prognosi particolarmente sfavorevole.

Lo studio coBRIM
Lo studio coBRIM è stato presentato da Grant McArthur, del Cancer Centre Peter MacCallum di Melbourne, in Australia, e ha coinvolto 495 pazienti con melanoma localmente avanzato o metastatico non resecabile, positivo alla mutazione di BRAF V600, e naive al trattamento.

L'endpoint primario era la PFS, che è risultata significativamente superiore nel gruppo trattato con la combinazione di vemurafenib e cobimetinib rispetto a quello trattato con vemurafenib in monoterapia (PFS mediana pari a 9,9 mesi contro 6,2 mesi; hazard ratio di peggioramento o decesso con la combinazione 0,51; P = 0,0001).

Con la combinazione si è ottenuta anche una percentuale di risposta obiettiva più elevata, definita da McArthur "sorprendente" e pari al 68% con la combinazione contro 48% con il solo vemurafenib, così come una maggiore percentuale di risposta completa (rispettivamente 10% contro 4%).

L’autore ha comunicato che i dati sull’OS non sono ancora maturi, ma i risultati preliminari sono promettenti. L’OS a 9 mesi è dell’81,1% con vemurafenib-cobimetinib contro 72,5% con il solo vemurafenib e le analisi ad interim suggeriscono che la combinazione riduce il rischio di decesso del 35% rispetto alla monoterapia con l’inibitore di BRAF (HR 0,65; P = 0,046).

Per quanto riguarda gli eventi avversi, McArthur ha sottolineato come si sia registrata un’incidenza molto più bassa di carcinoma cutaneo a cellule squamose nel gruppo trattato con la combinazione (3% contro 11% con il solo vemurafenib), e anche di ipercheratosi e alopecia, ma entrambi i gruppi hanno sviluppato fotosensibilità.

Nel gruppo trattato con i due inibitori si è avuta una maggiore incidenza di eventi avversi gastrointestinali, come nausea (39 contro 24%), vomito (21 contro 12%) e diarrea (57% contro 28%), che però sono stati gestiti con una terapia di supporto, ha riferito l’oncologo. Inoltre, ha segnalato McArthur, sono stati osservati gli effetti collaterali tipici degli inibitori di MEK, come la retinopatia sierosa e una diminuzione della frazione di eiezione, ma nessun paziente ha sviluppato una cardiomiopatia.

L’autore si è detto convinto che la combinazione di un inibitore di BRAF e di MEK diventerà il nuovo standard di terapia di prima linea per i pazienti con melanoma avanzato BRAF-positivo.

"Prima di questo studio, sapevamo che la combinazione di cobimetinib più vemurafenib era sicura e associata a percentuali di risposta molto promettenti. Tuttavia, finché non è stato fatto uno studio randomizzato scientificamente rigoroso, non si conosceva la potenziale entità di questo benefico " ha commentato McArthur.

Lo studio COMBI-v
Lo studio COMBI-v è un trial multicentrico randomizzato, in aperto, che ha coinvolto 705 pazienti con melanoma avanzato portatori della mutazione V600E o V600K di BRAF ed è stato presentato al congresso ESMO da Caroline Robert, dell’InstitutGustave Roussy di Villejuif. Nel luglio scorso GSK aveva reso noto di averlo sospeso lo studio prima del previsto dopo che un’analisi ad interim aveva dimostrato un chiaro vantaggio di sopravvivenza nel gruppo trattato con la combinazione di trametinib e dabrafenib rispetto a quello trattato con il solo vemurafenib.

I partecipanti sono stati trattati in rapporto 1:1 con dabrafenib (150 mg due volte al giorno) e trametinib (2 mg once daily) o con il solo vemurafenib (960 mg due volte al giorno) come terapia di prima linea.

L'endpoint primario di questo studio era l’OS, risultata notevolmente superiore con la combinazione dei due inibitori, mentre gli endpoint secondari erano la PFS, la percentuale di risposta obiettiva, la durata della risposta e la sicurezza.

Al momento dell’analisi ad interim (dopo un follow-up mediano di 10-11 mesi), l’OS mediana nel gruppo trattato con la combinazione non era ancora stata raggiunta, mentre è risultata di 17,2 mesi con il solo vemurafenib (HR 0,69; P = 0,005). Inoltre, al momento dell'analisi i pazienti ancora vivi erano il 72% nel gruppo trattato con dabrafenib-trametinib e il 65% nel gruppo trattato solo con vemurafenib.

Miglioramenti significativi, ha riferito la Robert, sono stati osservati anche per gli endpoint secondari. La PFS mediana è risultata rispettivamente di 11,4 mesi contro 7,3 mesi (HR 0,56; P < 0,001), mentre la percentuale di risposta complessiva è stata rispettivamente del 64% contro 51%, con una percentuale di risposte complete rispettivamente del 13% contro 8%. Inoltre, la durata della risposta è stata di 13,8 mesi contro 7,8 mesi.

Questi risultati rafforzano ulteriormente i dati preclinici che avevano suggerito come un blocco più completo del pathway di MAPK, ottenuto con un inibitore di BRAF e un inibitore di MEK ritardasse la comparsa di resistenza, traducendosi in una sopravvivenza più lunga, ha concluso l’autrice.

L’incidenza degli eventi avversi, ha riferito la Robert, è stata generalmente simile nei due bracci e in linea con i dati di studi precedenti. Tuttavia, l’artralgia, il rash, l’alopecia, l’ipercheratosi, la fotosensibilità e il papilloma cutaneo, di qualsiasi grado e di grado 3, sono risultati più frequenti nel gruppo trattato con il solo vemurafenib. La fotosensibilità, ha sottolineato l’autrice, si è manifestata solo con vemurafenib, e non con la combinazione, e con i due inibitori si è osservata anche una marcata riduzione del carcinoma cutaneo a cellule squamose e dell’ipercheratosi.

Tra gli altri eventi avversi correlati agli inibitori di BRAF, anche il cheratoacantoma, il papilloma cutaneo, la sindrome mano-piede, l’alopecia, oltre alle scottature e ai tumori maligni non cutanei, sono risultati più frequenti nel braccio vemurafenib.

Tra gli eventi avversi correlati all’inibizione di MEK, invece, la diminuzione della frazione di eiezione ha mostrato una maggiore incidenza nel braccio dabrafenib-trametinib, come anche la piressia di grado 3.

Commentando i risultati dei due studi, Reinhard Dummer, dell'Università di Zurigo, coordinatore dell’area melanoma dell’ESMO, ha detto che "sebbene al momento lo standard di cura per melanoma avanzato con il gene BRAF mutato sia considerato la monoterapia con un inibitore di BRAF, i dati di questi due studi, insieme con quelli degli studi presentati all'inizio di quest'anno, forniscono prove convincenti che la terapia di combinazione con dabrafenib e trametinib o vemurafenib e cobimetinib diventerà la terapia sistemica standard per questa popolazione di pazienti".

I dati mostrano che queste combinazioni sono più efficaci della monoterapia sia in termini di percentuale di risposta sia di PFS, e ora c'è anche un vantaggio documentato sul piano dell’OS per la combinazione di trametinib e dabrafenib, ha rimarcato l’oncologo.

Allo stesso tempo, con le combinazioni, c'è un’incidenza simile o addirittura inferiore di reazioni avverse, ha osservato Dummer. "Di particolare rilevanza è il rischio più basso di nuove neoplasie cutanee" ha sottolineato l’esperto.

Christian Blank, del Nederlands Kanker Instituut Antoni van Leeuwenhoek di Amsterdam, ha aggiunto che “la combinazione porta a una riduzione della tossicità derivante dall’attivazione paradossa del pathway di MAPK nelle cellule con BRAF wild-type” e ha concordato col collega sul destino della combinazione, affermando a sua volta che, “se i dati maturi confermeranno le osservazioni attuali, l’inibizione contemporanea di BRAF e di MEK diventerà la nuova terapia mirata standard per il melanoma BRAF V600-positivo”.

Alessandra Terzaghi

G.V. Long, et al. Combined BRAF and MEK Inhibition versus BRAF Inhibition Alone in Melanoma. New Engl J Med 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1406037.
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J. Larkin, et al. Combined Vemurafenib and Cobimetinib in BRAF-Mutated Melanoma. New Engl J Med 2014; doi: 10.1056/NEJMoa1408868.
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