Melanoma avanzato, pembrolizumab attivo contro la forma mucosale

L'anticorpo monoclonale inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha dimostrato di possedere un'attivitą duratura nei pazienti con melanoma mucosale avanzato indipendentemente dal fatto che fossero gią stati trattati o meno con ipilimumab, in un'analisi dei dati combinati di tre studi clinici (KEYNOTE-001, 002 e 006) appena presentata allo European Cancer Congress, ad Amsterdam.

L’anticorpo monoclonale inibitore del checkpoint immunitario PD-1 pembrolizumab ha dimostrato di possedere un’attività duratura nei pazienti con melanoma mucosale avanzato indipendentemente dal fatto che fossero già stati trattati o meno con ipilimumab, in un’analisi dei dati combinati di tre studi clinici (KEYNOTE-001, 002 e 006) appena presentata allo European Cancer Congress, ad Amsterdam.

"Questi risultati suggeriscono che a questi pazienti con melanoma mucosale dovrebbe essere offerta l’immunoterapia come standard di cura e che non dovrebbero esclusi da quest’approccio terapeutico” afferma il primo firmatario dell’analisi, Marcus Butler, del Princess Margaret Cancer Center di Toronto, in Canada, in un comunicato stampa. In precedenza, infatti, i pazienti con melanoma mucosale, un sottotipo raro nella popolazione caucasica (dove rappresenta meno del 2% di tutti i melanomi), ma aggressivo e caratterizzato da una prognosi infausta, erano stati esclusi dai trattamenti di immunoterapia a causa della rarità della malattia.

Gli studi KEYNOTE-001, 002 e 006 hanno coinvolto in totale 1567 pazienti con melanoma avanzato trattati con pembrolizumab 2 mg/kg ogni 3 settimane, 10 mg/kg ogni 3 settimane o 10 mg/kg ogni 2 settimane.

In questi studi pembrolizumab ha dimostrato la sua sicurezza ed efficacia come trattamento del melanoma avanzato. L’anticorpo - che si lega al checkpoint immunitario PD-1 e blocca la sua interazione con PD-L1 e PD -L2-- attiva cellule linfocitarie che possono influenzare le cellule tumorali e cellule sane.

Nel campione di questi tre studi figuravano anche 84 pazienti (il 5%) con melanoma mucosale (di cui il 57% donne e il 49% al di sopra dei 65 anni o più).

Il 58% di questi pazienti aveva un tumore che al basale aveva dimensioni superiori a 77,7 mm e il 32% aveva un performance status ECOG pari a 1. Il 70% di coloro di cui era noto lo stato di PD-L1 aveva tumori PD-L1-positivi. Il 90% dei pazienti era già stato trattato in precedenza con più di una terapia, l’'8% ne aveva già fatte tre e il 39% era stato trattato con ipilimumab.

La percentuale di risposta complessiva nei pazienti con melanoma mucosale è risultata del 19% (IC al 95% 12-29) e la percentuale di controllo della malattia del 31% (IC al 95% 22-42). Il tempo mediano di risposta tra i 16 pazienti che hanno risposto è stato di 12,4 settimane (range 11,1-84,1). Al momento dell’analisi, 12 pazienti erano vivi senza alcun segno di progressione e la durata mediana della risposta è stata di 27,6 mesi (range: da 1,1 + a 27,6).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è risultata di 2,8 mesi (IC al 95% 2,7-2,8) e la sopravvivenza globale (OS) mediana di 11,3 mesi (IC al 95% 7,7-16,6).

"L'immunoterapia per il melanoma ha rivoluzionato il trattamento della malattia” ha detto Butler. "Ci sono alcuni pazienti con melanoma mucosale che hanno avuto una risposta completa a pembrolizumab e sono tornati fondamentalmente a una vita normale. Alcuni, ovviamente, hanno avuto risposte meno spettacolari, ma ancora beneficiano della terapia".

Nei pazienti con melanoma mucosale già trattati con ipilimumab, l’ORR è risultata del 15% (IC al 95% 7-31), la percentuale di controllo della malattia del 27% (IC al 95% 15-44) e l'80% di responder (4 su 5) erano ancora in vita senza segni di progressione al momento dell’analisi. In questo sottogruppo la durata mediana della risposta è stata di 27,6 mesi.

A titolo di confronto, nella popolazione con melanoma non mucosale trattata con almeno una dose di pembrolizumab (1483 pazienti), l'ORR è risultata del 33% (IC al 95% 30-35), la percentuale di controllo della malattia del 47% (IC al 95% 44-49) e il 72% dei pazienti era ancora in vita senza segni di progressione al momento dell’analisi dei dati. In questo sottogruppo, l’OS mediana è risultata di quasi 2 anni (23,5 mesi; IC al 95% 21,1-26,8) e la PFS mediana di 4,2 mesi (IC al 95% 3,6-5,5).

"Le percentuali di risposta possono essere un po’ più basse rispetto a quelle che si ottengono in altri tipi di melanoma, per cui è necessario fare ulteriori studi per migliorare i risultati" ha detto Butler.

Va in questa direzione, per esempio, uno studio pubblicato da poco in cui si è provato a utilizzare una combinazione dell’anti-CTLA4 ipilimumab e dell’anti-PD.1 nivolumab. Effettivamente, combinando i due anticorpi si sono migliorati, e di molto, gli outcome rispetto a entrambe le monoterapie.

L’ORR, infatti, è risultata del 37,1% con la combinazione contro 23,3% con il solo nivolumab e 8,3% con il solo ipilimumab, mentre la PFS è risultata rispettivamente di 5,9 mesi contro 3 e 2,7 mesi.


M. Butler, et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with advanced mucosal melanoma enrolled in the KEYNOTE-001, 002, and 006 studies. ECC 2017; abstract 1142.
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