Melanoma avanzato, pembrolizumab in prima linea efficace nel tempo: 41% dei pazienti vivo a 5 anni. #ASCO2018

L'efficacia dell'anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab nel trattamento del melanoma avanzato si mantiene nel tempo, anche dopo la fine della cura, e conferma di essere superiore a quella dell'anti-CTLA4 ipilimumab. A dimostrarlo sono i risultati aggiornati di efficacia a lungo termine dello studio randomizzato di fase III KEYNOTE-006 e della coorte dei pazienti con melanoma dello studio di fase Ib KEYNOTE-001, presentati a Chicago in occasione del meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

L’efficacia dell’anticorpo anti-PD-1 pembrolizumab nel trattamento del melanoma avanzato si mantiene nel tempo, anche dopo la fine della cura, e conferma di essere superiore a quella dell’anti-CTLA4 ipilimumab. A dimostrarlo sono i risultati aggiornati di efficacia a lungo termine dello studio randomizzato di fase III KEYNOTE-006 e della coorte dei pazienti con melanoma dello studio di fase Ib KEYNOTE-001, presentati a Chicago in occasione del meeting annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Dello studio KEYNOTE-006, il trial registrativo che ha sancito la superiorità dell’anti PD-1 nei confronti di ipilimumab nei pazienti con melanoma metastatico, sono stati presentati i dati sugli outcome a 4 anni dei pazienti che avevano completato 2 anni di trattamento e i dati dei pazienti trattati una seconda volta con l’anticorpo, perché a un certo punto avevano perso la risposta e mostrato segni di progressione.
“Iniziamo quindi ad avere dati di sopravvivenza dati a lungo termine che mostrano cosa succede nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, una risposta parziale o una stabilizzazione di malattia, dopo che hanno interrotto il trattamento con l’anticorpo” ha detto ai nostri microfoni Paola Queirolo, dell’Azienda Ospedaliera Universitaria San Martino-IST di Genova.

Dopo 4 anni di follow-up, la sopravvivenza globale (OS) è risultata del 42% tra i pazienti trattati con pembrolizumab e 34% tra quelli trattati con ipilimumab. Inoltre, dopo un follow-up mediano di quasi 20,3 mesi dopo la fine del trattamento con l’anti-PD-1 l’86% dei pazienti non presentava segni di progressione della malattia.

Per quanto riguarda lo studio KEYNOTE-001, all’ASCO di quest’anno sono stati portati i risultati a 5 anni di tutti i pazienti con melanoma arruolati nel trial e del sottogruppo di quelli non trattati in precedenza con alcuna terapia, nonché i risultati di un sottogruppo di pazienti trattato una seconda volta con pembrolizumab.

L’OS a 5 anni è risultata del 34% nell’intera coorte studiata e del 41% nei pazienti trattati in prima linea con pembrolizumab.

“Questo studio fornisce per la prima volta dati di sopravvivenza a 5 anni in una casistica non selezionata di pazienti con melanoma trattati con un anticorpo anti PD-1” ha osservato Mario Mandalà, dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, responsabile del Centro per la cura e la ricerca del melanoma (Ce.R.Mel.)

KEYNOTE-006
"Il ruolo di pembrolizumab nel trattamento del melanoma avanzato è oramai molto ben consolidato. L’immunoterapico ha dimostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione rispetto a ipilimumab in pazienti con melanoma avanzato" ha spiegato la prima autrice dello studio KEYNOTE-006, Georgina V. Long, dell'Università di Sydney.

KEYNOTE-006 è un trial multicentrico internazionale che ha coinvolto 834 pazienti con melanoma in stadio III o IV non resecabile, naïve al trattamento oppure già trattati, assegnati in parti uguali al trattamento con pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 oppure ogni 3 settimane (556 pazienti in totale) per un massimo di 2 anni oppure ipilimumab 3 mg/kg (278 pazienti) per un totale di quattro somministrazioni. I pazienti che progredivano nonostante il trattamento con pembrolizumab potevano essere trattati per un altro anno col farmaco, a un dosaggio fisso pari a 200 mg ogni 3 settimane.

L'età media era di 62 anni in entrambi i gruppi e circa il 35% dei pazienti aveva fatto in precedenza una terapia prima di iniziare il trial. Inoltre, circa l'80% della coorte era PD-L1-positivo.

Dopo un follow-up mediano di 45,9 mesi, l’OS mediana risultata di 32,7 mesi nei pazienti trattati con pembrolizumab e di 15,9 mesi in quelli trattati con ipilimumab (HR 0,73; IC al 95% 0,61-0,89). Nel sottogruppo dei pazienti naïve, l’OS mediana è apparsa lievemente superiore, e pari rispettivamente a 38,7 mesi contro 17,1 mesi (HR 0,73; IC al 95% 0,57-0,93). Inoltre, in questo sottogruppo, l’OS a 4 anni risultata del 44% con l’anti-PD1 contro 36% con il farmaco di confronto.

Anche la PFS è risultata migliore con pembrolizumab, con una mediana di 8,3 mesi contro 3,3 mesi con ipilimumab (HR di 0,56 (IC al 95%, 0,47-0,67) e di nuovo il risultato non è apparso molto diverso nel sottogruppo dei pazienti naïve al trattamento (HR 0,54; IC al 95% 0,43-0,67).

“Questi dati di sopravvivenza a lungo termine rappresentano un punto di riferimento per la pratica clinica, indipendentemente dalla presenza o meno di mutazioni di BRAF” ha sottolineato Mandalà.
Il tasso di risposta complessiva (ORR) è risultato del 42% con l’anti-PD-1 e 17% con l’anti-CTLA4, con rispettivamente 76 (14%) e 9 (3%) risposte complete. Nei pazienti naïve al trattamento le percentuali corrispondenti sono risultate simili: rispettivamente 47% e 17%.

La durata mediana della risposta non è ancora stata raggiunta in nessuno dei bracci di trattamento.
Dei 103 pazienti (il 19%) che hanno completato i 2 anni di cura con pembrolizumab previsti da protocollo, dopo un follow-up mediano di 20,3 mesi dopo la fine del trattamento, 89 (l’86%) non mostravano segni di progressione e i restanti 14 sì.

 “Sono dati molto importanti, perché si tratta di risultati ottenuti quasi 2 anni dopo il completamento della terapia con l’anti-PD-1, che dimostrano come si possa pensare di trattare i pazienti per un tempo definito nella fase avanzata, metastatica della malattia, a differenza di quanto accade con le terapie a bersaglio molecolare” ha detto Queirolo

Dei 14 pazienti progrediti, 8 sono stati trattati una seconda volta con pembrolizumab; tre hanno poi sospeso il trattamento prima del previsto, uno ha ottenuto una risposta completa, un altro una risposta parziale, cinque hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia (in un caso diventata poi una risposta parziale) e in un paziente la malattia è nuovamente progredita.
“I pazienti che sono andati in progressione, comunque una minoranza, hanno ripreso il trattamento e dopo una mediana di 9,7 mesi di trattamento hanno già mostrato risultati positivi” ha commentato Queirolo.

“La maggior parte dei pazienti ritrattati con pembrolizumab in seguito a una progressione della malattia ha ottenuto un beneficio clinico” ha osservato Mandalà.
“Il mantenimento della risposta e la memoria immunologica costituiscono un appannaggio specifico dell’immunoterapia e rappresentano una peculiarità importante, che gli oncologi dovrebbero discutere con i pazienti quando viene pianificata una strategia terapeutica” ha aggiunto l’esperto italiano.

Douglas B. Johnson, del Vanderbilt Ingram Cancer Center di Nashville, invitato a discutere i risultati dello studio, ha sottolineato che la PFS è risultata ancora molto alta anche dopo aver interrotto la terapia. "Sarebbe molto bello poter predire quali sono i pazienti che non mantengono la risposta nel tempo" ha detto l’esperto, aggiungendo che vi è qualche indicazione che l'uso delle scansioni PET come marker possa essere efficace in questo senso.
L’oncologo ha anche aggiunto che "2 anni o meno rappresentano una durata ragionevole del trattamento" con pembrolizumab.

KEYNOTE-001
KEYNOTE-001 è uno studio di fase Ib che ha coinvolto 665 pazienti di almeno 18 anni di età con melanoma avanzato o metastatico, di cui 151 naïve e 504 già trattati (342 con ipilimumab). I partecipanti sono stati trattati con pembrolizumab 2 o 10 mg/kg ogni 3 settimane o 10 m/kg ogni 2 settimane fino alla comparsa di una tossicità non tollerabile, alla progressione della malattia o alla decisione dello sperimentatore di interrompere il trattamento.
La coorte studiata comprendeva anche pazienti portatori di mutazioni di BRAF (il 24%).

Al momento del cutoff dei dati (l’1 settembre 2017), la durata mediana del follow-up era di 55 mesi (range: 48-69).
L’OS stimata a 5 anni è risultata del 34% in tutti i pazienti e del 41% in quelli naïve, mentre l’OS mediana è risultata pari rispettivamente a 23,8 mesi e 38,6 mesi.

 “Questi dati di OS a 5 anni avranno un impatto sulla pratica clinica e sono molto simili a quanto precedentemente riportato dopo 4 anni (38% nei pazienti pretrattati e 48% in quelli naïve). Emerge quindi una chiara tendenza al mantenimento di queste percentuali anche nel lungo termine nei pazienti con malattia avanzata” ha sottolineato Mandalà.

La PFS a 5 anni è risultata del 21% in tutti i pazienti e del 29% in quelli non trattati in precedenza, mentre la PFS mediana è risultata pari rispettivamente a 8,3 mesi e 16,9 mesi.
La durata della risposta mediana non è stata ancora raggiunta e fra coloro che hanno risposto al trattamento, rispettivamente il 73% e l'82% stava ancora rispondendo al momento del cutoff dei dati; la risposta più lunga osservata in tutti i pazienti è risultata di 66 mesi.

Il ritrattamento con pembrolizumab dei pazienti che avevano raggiunto il controllo della malattia e avevano sospeso il farmaco, ma avevano poi mostrato segni di progressione, ha mostrato nuovamente una buona attività antitumorale dell’anti-PD-1, così come osservato nello studio KEYNOTE-006.

Gli sperimentatori concludono, quindi, che “questi dati, che rappresentano il follow-up più lungo disponibile fino ad oggi per pembrolizumab in qualsiasi tumore, confermano l'attività antitumorale robusta e duratura del farmaco e il suo profilo di sicurezza gestibile nel melanoma avanzato”.

G.V. Long, et al. 4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9503).
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O. Hamid, et al. 5-year survival outcomes in patients (pts) with advanced melanoma treated with pembrolizumab (pembro) in KEYNOTE-001. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9516).
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