Melanoma avanzato, pembrolizumab vince il confronto con ipilimumab

I pazienti con melanoma avanzato trattati con l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab hanno mostrato una sopravvivenza a 2 anni superiore rispetto a quelli trattati con l'anti-CTLA4 ipilimumab. Lo evidenziano i risultati di follow-up a lungo termine dello studio KEYNOTE-006, pubblicati da poco su The Lancet.

I pazienti con melanoma avanzato trattati con l’anticorpo monoclonale anti-PD-1 pembrolizumab hanno mostrato una sopravvivenza a 2 anni superiore rispetto a quelli trattati con l’anti-CTLA4 ipilimumab. Lo evidenziano i risultati di follow-up a lungo termine dello studio KEYNOTE-006, pubblicati da poco su The Lancet.

Inoltre, i pazienti trattati con pembrolizumab hanno manifestato meno eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento rispetto a quelli trattati con ipilimumab.

"L'analisi finale ha dimostrato che il trattamento con pembrolizumab ha raddoppiato la percentuale di pazienti vivi e senza segni progressione della malattia rispetto a ipilimumab" scrivono gli autori dello studio, guidati da Jacob Schachter, direttore dell’Ella Institute for Treatment and Research of Melanoma presso il Sheba Medical Center di Ramat Gan, in Israele.

Lo studio ha coinvolto 834 pazienti con melanoma avanzato, arruolati presso 87 centri di 16 Paesi (Australia, Austria, Belgio, Canada, Cile, Colombia, Francia, Germania, Israele, Olanda, Nuova Zelanda, Norvegia, Spagna, Svezia, Regno Unito e Stati Uniti). I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1: 1: 1 al trattamento con pembrolizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane oppure ogni 3 settimane o con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro somministrazioni.

Il trattamento è proseguito per 2 anni o fino alla comparsa di segni di progressione della malattia o di una tossicità intollerabile o alla decisione del paziente o dello sperimentatore di interromperlo. Inoltre, i pazienti potevano interrompere il trattamento con pembrolizumab dopo 6 mesi di terapia se ottenevano una risposta completa secondo i criteri RECIST v1.1, documentata da più scansioni.

Le analisi di imaging tumorale sono state eseguite dopo 12 settimane di trattamento e poi ogni 6 settimane fino alla settimana 48 e successivamente ogni 12 settimane.
L'endpoint primario dell'analisi finale era la sopravvivenza globale (OS).

Complessivamente sono stati trattati 811 pazienti, che avevano un’età mediana di 62 anni.
Il tempo mediano nel quale i pazienti sono rimasti in trattamento è stato di 28,1 settimane (range: 0,1-108,1) nel braccio trattato con pembrolizumab ogni 2 settimane, 24 settimane (range: 0,1-111,1) in quello trattato con pembrolizumab ogni 3 settimane e 9 settimane (range, 0,1-13,1) in quello trattato con ipilimumab.

Il follow-up mediano è stato di 22,9 mesi e i ricercatori hanno seguito tutti i pazienti per almeno 21 mesi.

Al momento del cutoff dei dati (3 dicembre 2015), 383 pazienti risultavano deceduti; invece, 52 nel braccio trattato con pembrolizumab ogni 2 settimane e 38 in quello trattato con pembrolizumab ogni 3 settimane erano ancora in trattamento.

L’OS mediana non è stata raggiunto tra i pazienti trattati con pembrolizumab ed è risultata di 16 mesi per quelli trattati con ipilimumab. L’hazard ratio (HR) per l’OS è risultato pari a 0,68 (IC al 95% 0,53-0,87) per pembrolizumab ogni 2 settimane e 0,68 (IC al 95% 0,53-0,86) ogni 3 settimane.

In entrambi i gruppi trattati con pembrolizumab l’OS a 2 anni è risultata del 50% contro 43% nel gruppo trattato con ipilimumab.

La PFS mediana è stata di 5,6 mesi (range: 3,4-8,2) nel braccio trattato con pembrolizumab ogni 2 settimane, 4,1 mesi (range: 2,8-2,98) in quello trattato con l’anti-PD-1 ogni 3 settimane e 2,8 mesi (range: 2,8-2,9) in quello trattato con ipilimumab.

La percentuale di risposta obiettiva (ORR) è risultata del 37% (IC al 95% 31-43) tra i pazienti trattati con pembrolizumab ogni 2 settimane, 36% (IC al 95% 30-42) tra quelli trattati ogni 3 settimane e 13% (IC al 95% 10-18) tra quelli trattati con ipilimumab e le percentuali di risposta completa sono state rispettivamente del 12%, 13% e 5%, mentre quelle di risposta parziale rispettivamente del 25%, 23% e l'8%.

Sul fronte della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-4 si sono verificati più frequentemente nelle prime 18 settimane nei pazienti trattati con ipilimumab. Le tossicità di grado 3-5 hanno mostrato un’incidenza del 17% nei due gruppi trattati con pembrolizumab e 20% nel gruppo trattato con ipilimumab.
In un editoriale di commento, Kilian Wistuba-Hamprecht e Graham Pawelec, dello University Medical Centre Tuebingen, in Germania affermano che questi risultati evidenziano i vantaggi di pembrolizumab rispetto a ipilimumab.

"Data la superiorità dimostrata da pembrolizumab rispetto a ipilimumab, è ragionevole chiedersi se si debba smettere di usare ipilimumab" scrivono Wistuba-Hamprecht e Pawelec, aggiungendo che questa possibilità è almeno in parte smentita dai “risultati promettenti ora riportati per il trattamento combinato con gli anticorpi anti-PD-1 e anti-CTLA-4”.
I due esperti ricordano che la combinazione di nivolumab e ipilimumab ha dimostrato di associarsi a una PFS e un’ORR superiori rispetto a entrambi i farmaci in monoterapia.
Inoltre, sono in corso studi di fase I in cui si sta valutando la combinazione di pembrolizumab e ipilimumab.

Una terapia combinata, tuttavia, può aumentare le tossicità, osservano i due editorialisti.

"Il compito principale per il futuro sarà quello di comprendere meglio i meccanismi alla base dell'inibizione dei checkpoint immunitari con diversi anticorpi contro altri bersagli e di prevedere quali pazienti risponderanno meglio a ciascun regime" concludono gli oncologi.

J. Schachter, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). The Lancet 2017;390(10105):1853-62: doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31601-X.