Melanoma avanzato, promettente la combinazione pembrolizumab-ipilimumab

La combinazione di pembrolizumab e ipilimumab a basso dosaggio ha mostrato una robusta attivitą antitumorale e una tossicitą accettabile in pazienti con melanoma avanzato nello studio di fase Ib KEYNOTE-029, di cui sono stati presentati nuovi dati al congresso annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

La combinazione di pembrolizumab e ipilimumab a basso dosaggio ha mostrato una robusta attività antitumorale e una tossicità accettabile in pazienti con melanoma avanzato nello studio di fase Ib KEYNOTE-029, di cui sono stati presentati nuovi dati al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Chicago.

L'anti-PD-1 pembrolizumab è attualmente approvato come agente singolo in Europa, negli Stati Uniti in molti altri Paesi per il trattamento del melanoma avanzato. I dati dello studio KEYNOTE-006 hanno mostrato che quest’anticorpo porta a una sopravvivenza globale (OS) superiore rispetto a ipilimumab.

Uno studio preliminare di fase 3 ha evidenziato che pembrolizumab combinato con ipilimumab o nivolumab può prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e portare a una percentuale di risposta complessiva (ORR) superiore a qualsiasi altro inibitore dei checkpoint immunitari in monoterapia, anche se le combinazioni aumentano la tossicità del trattamento.

Risultati preliminari dello studio, anticipati nel novembre scorso al congresso della Society for Melanoma Research a San Francisco, hanno suggerito che la combinazione di pembrolizumab a dosaggio standard più ipilimumab a dosaggio ridotto induceva risposte robuste e sembrava sicura.

Nuovi risultati su una popolazione più ampia
All’ASCO, la prima firmataria dello studio, Georgina V. Long, del Melanoma Institute Australia di Sydney, ha presentato i dati relativi a una popolazione più ampia, formata da 153 pazienti con melanoma avanzato e senza metastasi cerebrali, nessuno dei quali trattato in precedenza con l’immunoterapia. L’età media dei partecipanti era di 60 anni (range: 22-82) e il 66% erano uomini. 

I pazienti sono stati sottoposti a quattro somministrazioni di pembrolizumab (2 mg/kg) e ipilimumab (1 mg/kg) ogni 3 settimane, seguite da una monoterapia con pembrolizumab ogni 3 settimane per un massimo di 2 anni o fino alla progressione o alla comparsa di una tossicità intollerabile.

L'endpoint primario era la sicurezza, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’ORR, l’OS, la PFS e la durata della risposta.

Il follow-up mediano è stato di 10 mesi (range: 0,8-14,1).

Il 70% per cento dei pazienti (110) ha ricevuto tutte le quattro somministrazioni di ipilimumab e il 56% (86) era ancora in trattamento con pembrolizumab al momento della presentazione dei dati al congresso, mentre il 44% (67) aveva interrotto tutti i trattamenti.

Tra le ragioni responsabili della cessazione della terapia ci sono stati gli eventi avversi (in 31 pazienti), la progressione della malattia (29 pazienti), una risposta completa (in tre pazienti), l’abbandono dei pazienti (in due casi), il decesso (in un caso) o il cambiamento della terapia (in un caso).

Il 95% dei pazienti (145) ha manifestato un evento avverso e il 58% (89) eventi avversi immuno-mediati. I più comuni eventi avversi correlati al trattamento sono stati l’affaticamento (di qualsiasi grado, con un’incidenza complessiva del 46%), prurito (di qualsiasi grado, 39%), rash (di qualsiasi grado, 39%; di grado 3-4, 3%) diarrea (di qualsiasi grado, 24%; di grado 3-4, <1%), aumento delle lipasi (di qualunque grado, 18%; di grado 3-4, 14%) e vitiligine (di qualunque grado, 18%).

Tra gli eventi avversi comuni di tipo immuno-mediato ci sono stati casi di ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipofisite, polmonite, epatite e colite.

L’ORR è stata del 57% (IC al 95% 49-65) e la percentuale di controllo della malattia del 78% (IC al 95% 71-85). Complessivamente, 15 pazienti (il 10%) hanno ottenuto una risposta completa come migliore risposta complessiva, 72 (il 47%) hanno raggiunto una risposta parziale, 33 (il 22%) una stabilizzazione della malattia e 30 (il 20%) hanno mostrato una progressione del tumore.

Degli 87 pazienti che hanno risposto, tutti tranne due stavano ancora rispondendo al momento del cutoff dei dati e la durata della risposta è andata da più di 6 settimane a più di 43 settimane.

La PFS mediana e l’OS mediana, ha detto la Long, non sono ancora state raggiunte, mentre la PFS a 6 mesi è risultata del 70%.

Il problema della combinazioni resta la tossicità
Robert H.I. Andtbacka, dell’Huntsman Cancer Institute presso la University of Utah ha osservato che “il problema delle terapie combinate per il melanoma è che abbiamo ottenuto buone risposte, ma al prezzo di tossicità abbastanza elevate”.

Nello studio KEYNOTE-029, la Long e i colleghi hanno scelto di utilizzare la dose normale di pembrolizumab e ridurre quella di ipilimumab perché la maggior parte della tossicità viene da quest’ultimo. Nel trial, la tossicità della combinazione è risultata ancora più alta rispetto a quella dei due agenti singoli presi alle dosi standard, con un’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o 4 del 42%.

In un altro studio di cui è stato presentato un aggiornamento all’ASCO, la combinazione di ipilimumab e nivolumab si è associata a un’incidenza degli eventi avversi di grado 3 o 4 più alta, superiore al 55%, ma in questo caso i due farmaci sono stati utilizzati entrambi alle dosi standard. “Ridurre la dose di ipilimumab sembra ridurre gli eventi avversi, ma non abbiamo confrontato i due combinazioni testa-a-testa e i dati dimostrano che c’è bisogno di pensare di ridurre alcune di queste dosi” ha detto Andtbacka.

L’ORR del 57% ottenuta nello studio KEYNOTE-029 è simile a quella osservata nello studio su ipilimumab più nivolumab “e questo è incoraggiante perché suggerisce che si possono ottenere buone percentuali di risposta diminuendo la tossicità con dosi inferiori” ha commentato l’esperto.

“Bisogna cercare altre modalità di combinazione di queste terapie per ottenere alte percentuali di risposta con tossicità veramente minime. Un modo per farlo potrebbe essere combinare immunoterapie oncolitiche con inibitori dei checkpoint immunitari come pembrolizumab o ipilimumab. Agenti come talimogene laherparepvec o HF10 hanno dimostrato di aggiungere una tossicità minime quando aggiunte all’l'immunoterapia e i dati preliminari hanno mostrato percentuali di risposta molto buone con queste combinazioni” ha concluso Andtbacka.

G.V. Long, et al. Pembrolizumab (pembro) plus ipilimumab (ipi) for advanced melanoma: Results of the KEYNOTE-029 expansion cohort. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9506).
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