Melanoma avanzato, promettente la combinazione T-VEC più ipilimumab

La combinazione di un virus oncolitico - talimogene laherparepvec - più un inibitore dei checkpoint immunitari - ipilimumab - ha migliorato la sopravvivenza rispetto alla monoterapia nei pazienti con melanoma avanzato in uno studio di fase II uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology.

La combinazione di un virus oncolitico - talimogene laherparepvec - più un inibitore dei checkpoint immunitari – ipilimumab – ha migliorato la sopravvivenza rispetto alla monoterapia nei pazienti con melanoma avanzato in uno studio di fase II uscito da poco sul Journal of Clinical Oncology.

L’anticorpo anti-CTLA-4 ipilimumab ha "trasformato la cura dei pazienti con melanoma avanzato" scrivono i ricercatori.

"Le immunoterapie non sempre riducono i tumori, ma sono molto efficaci nell’ aumentare la durata della vita come conseguenza della durata dei loro benefici clinici, tra cui le risposte oggettive e la stabilizzazione della malattia senza che si formino nuove metastasi" ha detto il primo firmatario dello studio, Jason Chesney, direttore del James Graham Brown Cancer Center presso l'Università di Louisville.

In modo simile, la combinazione di questi nuovi agenti, disegnati in modo da colpire pathway complementari dell’immunità tumorale, potrebbe migliorare le risposte antitumorali riducendo nel contempo la tossicità.

"La maggior parte dei pazienti con melanoma trattati con inibitori dei checkpoint immunitari non ottengono risposte obiettive durature" ha osservato Chesney. "Ora abbiamo diversi approcci per migliorare l'efficacia degli inibitori di CTLA4 e PD-1, e ci si aspetta che gli agenti che facilitano l'innesco di cellule T antigene-specifiche sinergizzino con gli inibitori dei checkpoint immunitari".

Talimogene laherparepvec - conosciuto anche come T-VEC - è un'immunoterapia oncolitica basata sull’impiego del virus herpes simplex 1, che, come ipilimumab, può migliorare l’attivazione delle cellule T attraverso meccanismi diversi.

"Credo che la combinazione della morte delle cellule del melanoma e del rilascio dell'antigene causato dal virus oncolitico con la secrezione del fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi che è-stato inorporato nel suo genoma migliora la differenziazione delle cellule dendritiche e presentazione dell'antigene traducendosi in un’espansione delle cellule T specifiche per gli antigeni del melanoma, che, a sua volta, può essere promosse dagli inibitori di CTLA4 e PD-1" ha spiegato l’autore.

Lo studio ora pubblicato sul Jco è un trial multicentrico, randomizzato e in aperto, disegnato per valutare la sicurezza e l'efficacia di T-VEC in combinazione con ipilimumab in 198 pazienti con melanoma in stadio da IIIB a IV non operabile.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 1: 1 al trattamento con T-VEC più ipilimumab (98 pazienti, seguiti per 68 settimane) o il solo ipilimumab (100 pazienti, seguiti per 58 settimane).

Il primo giorno della settimana 1, il braccio trattato con la combinazione ha fatto un'iniezione di T-VEC alla dose di 4 ml x 10 unità formanti placca/ml, seguita dalla somministrazione il giorno 1 della settimana 4 e poi ogni 2 settimane a una dose di 4 ml x 10 unità formanti placca/ml. In aggiunta, i pazienti sono stati trattati con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane a partire dal giorno 1 della settimana 6 per un massimo di quattro infusioni, mentre nel braccio di controllo i pazienti sono stati trattati solo con ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane a partire dal giorno 1 della settimana 1 per un massimo di quattro infusioni.

L’endpoint primario dello studio era la percentuale di risposta obiettiva valutata dallo sperimentatore, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la miglior percentuale di risposta complessiva, la percentuale di controllo della malattia, il tempo di risposta, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da malattia (PFS) e la sicurezza.

Il braccio trattato con la combinazione ha mostrato una percentuale di risposta obiettiva superiore rispetto al braccio ipilimumab (39% contro 18%; OR 2,9; IC al 95% 1,5-5,5; P = 0,002), con un 13% di risposte complete e un 7% di risposte parziali.

Nel braccio trattato con la combinazione sono risultati superiori anche il tempo mediano di risposta (5,8 mesi contro non stimabile; HR 1,41; IC al 95% da 0,8 a non stimabile), la percentuale di controllo della malattia (58% contro 42%; OR 1,9; IC al 95% 1,1-3,4) e la PFS (8,2 contro 6,4 mesi, HR 0,83; IC al 95% 0,56-1,23) rispetto a quelli trattati con il solo ipilimumab.

La durata mediana della risposta non è stata raggiunta in nessuno dei due bracci.

Al momento del cutoff dei dati, 20 pazienti nel braccio trattato con la combinazione e 23 nel braccio trattato con ipilimumab erano deceduti (HR 0,80; IC al 95% 0,44-1,46), mentre, al momento dell'analisi, rispettivamente l'89% e l'83% dei responder stavano ancora rispondendo al trattamento.

Da notare che le risposte si sono osservate sia nelle lesioni iniettate sia in quelle non iniettate, comprese riduzioni delle lesioni viscerali osservate nel 52% del braccio trattato con la combinazione e nel 23% del braccio trattato con ipilimumab.

"L'osservazione che le lesioni viscerali non iniettate avevano significativamente più probabilità di rispondere alla combinazione di ipilimumab con talimogene laherparepvec rispetto alla monoterapia con ipilimumab è stata una sorpresa incoraggiante che suggerisce che il virus sta aumentando l’immunità sistemica antimelanoma" ha detto Chesney.

Gli eventi avversi più comuni nei due bracci sono stati affaticamento (59% contro 42%), brividi (53% vs 3%), diarrea (42% contro 35%), prurito (40% contro 36%), eruzione cutanea (39% contro 28%) e nausea (38% contro 24%).

T-VEC è attualmente oggetto di studio anche in combinazione con pembrolizumab per il trattamento del melanoma avanzato e come monoterapia per il trattamento di diversi tipi di tumori solidi.

"La mia aspettativa personale è che osserveremo un’efficacia della combinazione di talimogene laherparepvec intraepatico con inibitori dei checkpoint immunitari in studi di fase I/fase II focalizzati sul carcinoma polmonare non a piccole cellule, il cancro al seno, l’adenocarcinoma del colon, ecc.” ha concluso Cheney.

J. Chesney, et al. Randomized, Open-Label Phase II Study Evaluating the Efficacy and Safety of Talimogene Laherparepvec in Combination With Ipilimumab Versus Ipilimumab Alone in Patients With Advanced, Unresectable Melanoma. J Clin Oncol. 2017;doi:10.1200/JCO.2017.73.7379.
Leggi