Sono stati da poco pubblicati sul Journal of Clinical Oncology i risultati dello studio di fase III OPTiM sull'utilizzo di talimogene laherparepvec (T-VEC) per il trattamento del melanoma avanzato. Lo studio, grazie al quale il prodotto ha incassato poco più di un mese fa l'ok all'approvazione da parte degli esperti dell'Fda, è ilcprimo trial di fase III a dimostrare che una immunoterapia oncolitica può offrire un beneficio terapeutico ai pazienti con melanoma avanzato.
 
T-vec, un'immunoterapia oncolitica virale contro il melanoma basata sull'utilizzo del virus dell'herpes simplex di tipo 1 (HSV1) modificato in modo da produrre il fattore stimolante le colonie dei granulociti e dei macrofagi (GM-CSF) e da amplificare le risposte immunitarie antitumorali. 
 
Nel trial appena pubblicato, i pazienti trattati con T-VEC hanno mostrato una percentuale significativamente più alta di risposta duratura e una sopravvivenza globale (OS) più lunga rispetto ai pazienti assegnati al trattamento con il GM-CSF sottocute.
 
"Il trattamento con T-VEC ha portato a ottenere risposte complete di lunga durata, suggerendo che T-VEC potrebbe ritardare o impedire le recidive o impedire la progressione verso stadi più avanzati della malattia" scrivono gli autori, guidati da Robert Andtbacka, dell'Huntsman Cancer Institute presso l'Università dello Utah. "T-VEC rappresenta una potenziale opzione terapeutica per i pazienti con melanoma metastatico iniettabie e un coinvolgimento viscerale limitato" concludono i ricercatori.
 
Lo studio OPTiM ha coinvolto 436 pazienti affetti da melanoma avanzato iniettabile, non resecabile, trattati in rapporto 2: 1 con iniezioni intralesionali di T-VEC o iniezioni sottocutanee di GM-CSF. La durata mediana del trattamento è stata di 23 settimane nel gruppo trattato con T-VEC e 10 settimane in quello trattato con GM-CSF.
 
I pazienti assegnati all'immunoterapia oncolitica T-VEC hanno mostrato una percentuale di risposta duratura (cioè una risposta obiettiva della durata di almeno 6 mesi) significativamente più alta rispetto a quella dei pazienti trattati con il GM-CSF: 16,3% contro il solo 2,1% (OR 8,9; P < 0,001).
 
Inoltre, i pazienti che hanno avuto una risposta completa sono stati 32 nel braccio trattato con T-VEC e uno solo nel braccio trattato con GM-CSF. Secondo quanto riferiscono i ricercatori, al momento delle valutazioni finali incluse nell'analisi primaria della risposta, 56 dei 78 pazienti del braccio T-VEC stavano ancora rispondendo alla terapia.
 
Il trattamento con T-VEC ha anche  prolungato l'OS mediana (endpoint secondario dello studio) rispetto alla terapia di controllo con GM-CSF:23,3 mesi contro 18,9 mesi (HR 0,79; IC al 95% 0,62-1; P = 0,051).
 
L'efficacia di T-VEC è risultata più pronunciata nei pazienti con malattia in stadio IIIB, IIIC o IVM1a e in quelli naive al trattamento, riferiscono Andtbacka e i colleghi.
 
In particolare, nel sottogruppo con malattia in stadio IIIB o IIIC la percentuale di risposta duratura è risultata del 33% tra i pazienti trattati con T-VEC contro 0% tra quelli trattati con GM-CSF, nel sottogruppo con malattia in stadio IVM1a è stata rispettivamente del 16% contro 2% e in quello naive al trattamento rispettivamente del 24% contro 0%.
 
"Anche se i motivi alla base delle apparenti differenze di attività a seconda dello stadio della malattia non sono noie, è possibile che alcuni pazienti con malattia viscerale possano aver avuto un tempo di sopravvivenza insufficiente per ottenere un beneficio dall'immunità antitumorale sistemica innescata da T-VEC" scrivono i ricercatori. "In alternativa, l'iniezione di T-VEC nelle metastasi dermiche, sottocutanee e linfonodali potrebbe attivare cellule T che si dirigono preferenzialmente verso metastasi in sedi anatomiche simili".
 
Nel complesso il trattamento è stato ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni manifestatisi nel gruppo trattato con T-VEC sono stati affaticamento, brividi e febbre. L'unico evento avverso di grado 3 o 4 con un'incidenza superiore al 2% nei pazienti trattati con l'immunoterapia oncolitica è stato la cellulite (verificatasi nel 2,1% dei pazienti assegnati a T-VEC). Inoltre, non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
 
T-VEC è un'immunoterapia oncolitica basata su un virus modificato derivato dall'HSV-1 e progettato per agire attraverso due meccanismi differenti e complementari: provocare una lisi tumorale locale e, nel contempo, innescare una risposta immunitaria sistemica antitumorale.
 
Il virus attenuato e modificato geneticamente viene iniettato direttamente nel tumore, dove si replica fino a provocare la rottura della membrana delle cellule tumorali, distruggendole. Le particelle virali vengono quindi rilasciate localmente nel tessuto tumorale insieme con il GM-CSF espresso dalle cellule tumorali modificate dal virus, in modo da attivare una risposta immunitaria sistemica mirata a uccidere le cellule tumorali presenti nell'organismo.
 
Da notare che il virus modificato non aggredisce le cellule normali e non provoca quindi le classiche lesioni erpetiche alle labbra, ma è capace di riconoscere e distruggere i tumori. La 'missione' del virus è penetrare all'interno della cellula e replicarsi, distruggendo la cellula ospite per propagarsi. Se nei comuni fenomeni infettivi l'uccisione della cellula infettata è una chiara conseguenza negativa della replicazione virale, nel caso dei virus oncolitici quest'ottica viene completamente ribaltata. L'idea alla base di questo approccio è, infatti, quella di sfruttare la capacità del virus di penetrare all'interno delle cellule tumorali e distruggerle, contribuendo così all'eliminazione della malattia.
 
Alessandra Terzaghi
 
R.H.I. Andtbacka, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.58.3377.
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