Il blocco della proteina CTLA-4 con l’anticorpo monoclonale tremelimumab ha permesso ad alcuni pazienti con melanoma avanzato di ottenere risposte obiettive durature, mantenute almeno per 12 anni. Lo evidenziano i risultati di uno studio retrospettivo multicentrico pubblicato di recente sullo European Journal of Cancer.

Tremelimumab è un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA4) che si lega a un recettore delle cellule T bloccando i ligandi stimolatori B7. In questo modo, l’anticorpo attiva il sistema immunitario e stimola l'attività delle cellule T contro il cancro.

Anche se inibitori più recenti dei checkpoint immunitari, come gli anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1, sembrano offrire percentuali di risposta superiori, per questi nuovi agenti non sono disponibili dati di follow-up a lungo termine. Inoltre, anticorpi anti-CTLA-4 come tremelimumab sono attualmente in corso di valutazione in combinazione con altri inibitori dei checkpoint immunitari

In attesa che questi dati maturino, un gruppo di ricercatori guidato da Zeynep Eroglu, dell’H. Lee Moffitt Cancer Center di Tampa, ha cercato di valutare la sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con melanoma avanzato trattati con tremelimumab.

"È stato gratificante osservare che un sottogruppo di pazienti con melanoma avanzato, arruolati nei primi trial su tremelimumab fin dal 2002, potrebbe essere ancora vivo e stare bene così tanti anni dopo" ha detto la Eroglu in un’intervista. "Questi pazienti che sono vivi e liberi da malattia da più di un decennio potrebbero essenzialmente essere considerati guariti dalla maalttia”.

"Non sorprende che ciò sia stato molto più probabile per i pazienti i cui tumori hanno mostrato risposte obiettive al trattamento con tremelimumab; nei casi improbabili in cui questi pazienti mostravano alla fine una progressione del tumore, avevano buone probabilità di essere liberi da malattia dopo la resezione chirurgica e/o la ripetizione del trattamento con tremelimumab” ha aggiunto l’oncologa.

La Eroglu e i colleghi hanno analizzato retrospettivamente le cartelle cliniche di 143 pazienti che erano stati arruolati in quattro studi di fase I o fase II su tremelimumab tra il gennaio 2002 e il maggio 2008.

In questi studi, il dosaggio di tremelimumab variava da 0,01 mg/kg a 15 mg/kg ogni 3 mesi. L'OS mediana è risultata di 13 mesi (IC al 95% 10-16,6 mesi), ma andava da meno di un mese a più di 12 anni.

La percentuale di risposta obiettiva è risultata del 15,6% (IC al 95% CI, 10-22,7) e la durata mediana della risposta di 6,5 anni (range da 3 a 136+ mesi). Solo due dei 28 pazienti (il 7,1%) trattati con dosaggi compresi tra 0,01 mg/kg e 6 mg/kg hanno mostrato una risposta contro 20 dei 114 (il 18%) trattati con 10 mg/kg o 15 mg/kg, anche se la differenza non ha raggiunto la significatività statistica.

Tra i pazienti che hanno mostrato una risposta obiettiva, il 31,8% aveva una malattia in stadio IIIC. Questi pazienti avevano maggiori probabilità di rispondere al trattamento rispetto ai pazienti con melanoma in stadio IV (P = 0,004).

Il tasso stimato di sopravvivenza a 5 anni è stato del 20% (IC al 95% 13-26), mentre quello stimato di sopravvivenza a 10 anni e a 12,5 anni è risultato del 16% (IC al 95% 9-23).

Dei 22 pazienti che hanno ottenuto risposte obiettive, 15 hanno avuto risposte della durata di 5 anni. Solo un paziente che ha ottenuto una risposta completa ha recidivato ma è tuttora vivente a 11 anni di distanza dopo essere stato sottoposto alla resezione chirurgica e a un nuovo trattamento con tremelimumab.

"Risultati simili sono stati ottenuti anche in gruppi molto più grandi di pazienti trattati con ipilimumab e la speranza è che con gli anticorpi anti PD-1/PD-L1 si ottengano risultati a lungo termine ancora migliori, date le percentuali di risposta tumorale molto più alte rispetto a quelle ottenute con gli anticorpi anti-CTLA-4” ha detto la Eroglu. 

"Così come ipilimumab, tremelimumab è attualmente testato in molto studi in combinazione con altri immunoterapie nel melanoma metastatico e in altri tipi di cancro, e potrebbe diventare un'opzione di trattamento per questi pazienti nell’ambito di una terapia combinata" ha concluso l’oncologa.

Z. Eroglu, et al. Long term survival with cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 blockade using tremelimumab. Eur J Cancer. 2015; doi:10.1016/j.ejca.2015.08.012.
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