In uno studio di fase II pubblicato sul NEJM, la combinazione delle due immunoterapie nivolumab e ipilimumab ha migliorato la risposta e la sopravvivenza di pazienti con melanoma avanzato. Lo studio è stato anche presentato in occasione del Meeting annuale dell’American Association for Cancer Research.
In uno studio precedente di fase I, i ricercatori del Memorial Sloan Kettering’s Ludwig Center for Cancer Immunotherapy avevano mostrato che il doppio blocco dei checkpoint immunitari CTLA-4 e PD-1 attraverso ipilimumab e nivolumab, aveva migliorato la sopravvivenza dei pazienti con melanoma avanzato.
 
Nello studio di fase II pubblicato sul NEJM, il team di esperti, insieme ai ricercatori dell’Harvard Ludwig Cancer Center guidati dal Dr. Stephen Hodi hanno arruolato 142 pazienti con melanoma avanzato non trattati precedentemente, dei quali 109 presentavano una mutazione del gene BRAF. Dei partecipanti senza mutazione di BRAF, 72 sono stati trattati con la combinazione di ipilimumab e nivolumab, seguita da nivolumab in monoterapia, gli altri 37 pazienti hanno ricevuto ipilimumab più placebo.
Il team ha osservato che nei pazienti trattati con ipilimumab più nivolumab il tasso di risposta oggettiva generale era pari al 61%, con il 22% di risposte complete, rispetto a un tasso di risposta dell’11% nei pazienti trattati solo con ipilimumab, senza alcuna risposta completa. Lo stesso fenotipo è stato osservato nei pazienti con mutazione del gene BRAF.
Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi erano più pronunciati nel gruppo trattato con la combinazione dei farmaci, in cui è deceduti il 27% dei partecipanti, rispetto all’11% del gruppo assegnato alla monoterapia.
Ipilimumab è un inibitore di CTLA-4, un recettore proteico di membrana espresso dai linfociti T citotossici. Quando ligandi come B7-1 o B7-2 (espressi da altre cellule immunitarie) interagiscono con il CTLA-4 sui linfociti T citotossici, questi ultimi vengono inibiti. L'ipilimumab è stato progettato per legare il CTLA-4: questo legame impedisce l'interazione tra CTLA-4 e i suoi ligandi, quindi blocca la segnalazione inibitoria sui linfociti T citotossici. Questi possono proliferare ed infiltrare i tumori dove possono aggredire in gran numero le cellule tumorali. Ipilimumab quindi potenzia il sistema immunitario contro i tumori con un meccanismo indiretto: frena dall'esterno il segnale di inibizione mediato dal CTLA-4 sui linfociti.
Nivolumab è un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1 (programmed death-1), , che si lega al recettore di ‘checkpoint’ PD-1 espresso sulle cellule T attivate. L'anticorpo attacca il checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, che molti tumori utilizzano per respingere gli attacchi da parte delle cellule T killer. PD-L1 è espresso sulla superficie delle cellule tumorali. All’avvicinarsi di un cellula T killer, PD-L1 si lega a una proteina che funge da recettore ( PD-1 ) sulla superficie delle cellule immunitarie, con conseguente inibizione della attività della cellula T.

Stephen Hodi et al., Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma, NEJM DOI: 10.1056/NEJMoa1414428
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