Melanoma avanzato, T-vec più ipilimumab più efficace della monoterapia

La combinazione di talimogene laherparepvec (T-vec) più ipilimumab si è dimostrata sicura e più efficace di ciascuna delle due monoterapie nei pazienti con melanoma avanzato non operabile e non ancora trattato in uno studio di fase Ib da poco pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

La combinazione di talimogene laherparepvec (T-vec) più ipilimumab si è dimostrata sicura e più efficace di ciascuna delle due monoterapie nei pazienti con melanoma avanzato non operabile e non ancora trattato in uno studio di fase Ib da poco pubblicato sul Journal of Clinical Oncology.

"L’immunoterapia è diventata un trattamento consolidato per il melanoma metastatico e la si sta applicando sempre di più anche ad altri tipi di cancro" scrivono nell’introduzione Igor Puzanov, della Vanderbilt University di Nashville, e i suoi colleghi

"Un tratto distintivo dei tumori che possono rispondere all’immunoterapia è un microambiente tumorale in cui predominano i linfociti. Fino ad oggi, l'immunoterapia che si è dimostrata più promettente è quella disegnata in modo da promuovere l'accumulo di linfociti all'interno dei tumori, attivare il funzionamento e la citotossicità dei linfociti e impedire la soppressione delle cellule T" aggiungono i ricercatori.

Nel loro studio, Puzanov e i colleghi hanno cercato di determinare la sicurezza e l'efficacia dell’anti-CTLA4 ipilimumab in combinazione con T-vec in pazienti affetti da melanoma metastatico inoperabile, in stadio IIIB o IV, non trattati in precedenza. T-vec è un’immunoterapia oncolitica attiva a livello sistemico derivata dal virus herpes simplex di tipo 1.

In totale, i ricercatori hanno arruolato presso cinque centri oncologici statunitensi 19 pazienti, che avevano un’età media di 61 anni (range: 29-84) ed erano per il 58% donne. I partecipanti sono stati trattati con T-vec somministrato all’interno del tumore (106 unità formanti placca/ml la prima settimana, poi 108 unità formanti placca/ml la settimana 4 e in seguito ogni 2 settimane), in combinazione con quattro infusioni ipilimumab (3mg/kg ogni 3 settimane, a partire dalla settimana 6).

L’endpoint primario era rappresentato dall’incidenza delle tossicità dose-limitanti, mentre la percentuale di risposta obiettiva (ORR) e la sicurezza erano come endpoint secondari.

La durata mediana del trattamento è stata di 13,3 settimane (range 2-95,4) e il follow-up mediano per l’analisi della sopravvivenza pari a 20 mesi (range, 1-25,4).

L'analisi di sicurezza ha riguardato tutti i pazienti e gli autori non hanno osservato alcuna tossicità dose-limitante o problematiche nuove di sicurezza. Sia T-vec sia ipilimumab sono stati somministrati al rispettivo dosaggio pieno terapeutico.

Tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso; Tuttavia, nessuno ha interrotto il trattamento per questo motivo. Gli eventi avversi più comuni sono stati brividi (manifestatisi in 11 pazienti), piressia (in 11 pazienti), affaticamento (in 9 pazienti), diarrea, prurito e rash ( in 8 pazienti ciascuno).

Cinque pazienti (il 26,3%) hanno manifestato eventi avversi di grado 3 o superiore; tre (il 15,8%) hanno manifestato eventi avversi attribuibili a T-vec e quattro (il 21,1%) eventi avversi attribuibili a ipilimumab.

L'unico evento avverso grave riportato da più di un paziente (due, per la precisione) è stato la nausea. Altri eventi avversi gravi (verificatisi ciascuno in un paziente) sono stati piressia, affaticamento, diarrea, malattia simil-influenzale, disidratazione e vomito.

L’ORR è stata del 50% (IC al 95% 26-74). Quattro pazienti (il 22%) hanno ottenuto una risposta completa confermata e ciascuno era ancora in remissione dopo un anno, cinque (il 28%) hanno raggiunto una risposta parziale e quattro (il 22%) una stabilizzazione della malattia.

Tutti tranne un paziente con una risposta confermata hanno mostrato una risposta della durata di almeno 6 mesi e la percentuale di risposta duratura è stata del 44%.

Le risposte si sono manifestate sia nelle lesioni in cui è stata fatta l’iniezione sia in quelle non iniettate. Delle lesioni iniettabili, il 74% (26 su 34) ha mostrato una regressione di almeno il 50% e il 31% (11) una regressione completa. Le lesioni non iniettate sono regredite di almeno il 50% nel 52% dei pazienti (12 su 23) e regredite completamente nel 39% (9 pazienti).

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) non sono stati raggiunti. I ricercatori hanno stimato una PFS a 12 mesi e a 18 mesi del 50%, un’OS a 12 mesi del 72% e un’OS a 18 mesi del 67%.

"La combinazione di T-vec con inibitori dei checkpoint immunitari potrebbe rappresentare una nuova opzione terapeutica per i pazienti affetti da un melanoma diffuso a livello regionale o con metastasi a distanza, con o senza malattia viscerale, che sia iniettabile e non possa essere adeguatamente affrontato con un intervento chirurgico" scrivono Puzanov e i colleghi.

Per verificarlo, segnalano gli autori nella discussione, sulla base di questi risultati è già partito uno studio randomizzato di fase 2 di confronto fra la combinazione di T-vec più ipilimumab con il solo ipilimumab nei pazienti con melanoma avanzato.


I. Puzanov, et al. Talimogene laherparepvec in combination with ipilimumab in previously untreated, unresectable stage IIIB-IV melanoma. J Clin Oncol. 2016; doi: 10.1200/JCO.2016.67.1529.
leggi