Melanoma BRAF+, inibizione di PAK potrebbe superare la resistenza agli inibitori della MAP chinasi

Le chinasi attivate da P21 (PAK) potrebbero avere un ruolo fondamentale nel mediare la resistenza all'inibizione di BRAF e all'inibizione combinata di BRAF e MEK nei pazienti affetti da melanomi con il gene BRAF mutato. A suggerirlo č uno studio recentemente pubblicato su Nature.

Le chinasi attivate da P21 (PAK) potrebbero avere un ruolo fondamentale nel mediare la resistenza all'inibizione di BRAF e all’inibizione combinata di BRAF e MEK nei pazienti affetti da melanomi con il gene BRAF mutato. A suggerirlo è uno studio recentemente pubblicato su Nature.

L’impiego di farmaci mirati diretti contro il pathway della MAP chinasi (inibitori di BRAF e MEK) e degli inibitori dei checkpoint immunitari hanno modificato la gestione dei pazienti con melanoma avanzato e migliorato in modo significativo gli outcome. Circa il 25% dei pazienti oggi continua il trattamento con la combinazione di BRAF- e MEK-inibitori per anni.

In circa tre quarti dei casi, tuttavia, il tumore diventa resistente a questi farmaci. "Se riuscissimo a capire come il tumore riesce ad aggirare questi farmaci, allora potremmo cercare di interrompere questo meccanismo” spiega Pauline Funchain, del dipartimento di ematologia e oncologia medica della Cleveland Clinica (in Ohio).

Nel loro studio, i ricercatori hanno analizzato i meccanismi alla base della resistenza acquisita all'inibizione di BRAF e di BRAF/MEK. In linea con quanto osservato in ricerche precedenti, la resistenza all'inibizione di BRAF è risultata mediata dalla riattivazione del pathway di ERK. La resistenza all'inibizione combinata di BRAF e MEK, tuttavia, è risultata mediata da meccanismi indipendenti dal pathway di ERK in molte delle linee cellulari resistenti.

Invece, nelle cellule resistenti a questi farmaci, i ricercatori hanno osservato un’attivazione delle PAK e hanno identificato diversi meccanismi con cui le PAK mediano la resistenza a queste terapie.

"Nelle cellule resistenti all'inibizione di BRAF, le PAK fosforilano le proteine CRAF e MEK riattivando ERK" spiega la Funchain. "Nelle cellule resistenti alla terapia combinata, invece, le PAK regolano la fosforilazione di JNK e della β-catenina nonché l'attivazione del pathway di mTOR, e inibiscono l'apoptosi, evitando così l'ERK".

Quando i ricercatori hanno testato un inibitore di PAK, PF-3758309, hanno scoperto che le cellule resistenti sia all'inibizione di BRAF sia all'inibizione di BRAF/MEK erano sensibili al farmaco e che l'inibizione del PAK rallentava la progressione del ciclo cellulare.

Inoltre, hanno visto che l'espressione ectopica dell’enzima PAK1 mutante attivo era associata a resistenza agli inibitori di MAPK in una linea cellulare parentale.
“Ci sono dati piuttosto convincenti che la trasduzione del segnale mediata dalle PAK abbia un ruolo nella maggior parte dei melanomi resistenti all’inibizione di BRAF e MEK" affferma la Funchain.
Tuttavia, per i prossimi studi sulla trasduzione del segnale mediata dalle PAK nell’uomo bisognerebbe utilizzare un inibitore di PAK diverso. PF-3758309, infatti, è già stato utilizzato in uno studio precedente di fase I, ma ha mostrato una farmacocinetica non favorevole e alcuni effetti collaterali.

Inoltre, sottolinea l’esperta, anche qualora si riuscisse a sviluppare e testare con successo un inibitore delle PAK, non sarebbe in ogni caso un farmaco da utilizzare in tutti i pazienti.

“In tutti i loro esperimenti, i ricercatori hanno sempre avuto una linea cellulare che non si comportava come le altre" osserva la Funchain, “ma hanno fornito prove convincenti che un buon numero di tumori resistenti agli inibitori BRAF e MEK sarebbe probabilmente sensibile, se non a un inibitore delle PAK, a un inibitore di qualche componente di quel pathway”.

Lu H, et al. PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas. Nature. 2017;550(7674):133-6. doi: 10.1038/nature24040.
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