Presentati al 51° Congresso dell’American Society of Clinical Oncology i dati di follow-up ottenuti da due studi su cobimetinib, un MEK-inibitore, in combinazione con vemurafenib nel trattamento del melanoma metastatico positivo alla mutazione di BRAF V600.
I risultati aggiornati dello studio registrativo di fase III, coBRIM, dimostrano che la combinazione terapeutica porta la mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 12,3 mesi rispetto ai 7,2 mesi con vemurafenib in monoterapia (rapporto di rischio [HR] = 0,58, 95% intervallo di confidenza [IC] 0,46-0,72, p<0,0001).
“L’Italia ha avuto un ruolo fondamentale nello studio CoBrim. L’Istituto Nazionale Tumori di Napoli Fondazione G. Pascale è stato infatti il principale arruolatore mondiale. Si tratta di uno studio di fondamentale importanza nel trattamento del melanoma – commenta Paolo Ascierto, presidente della Fondazione Melanoma e direttore dell’Unità di Oncologia Melanoma, Immunoterapia Oncologica e Terapie Innovative del ‘Pascale’ - perché dimostra come il futuro dei trattamenti stia nelle terapie di combinazione. In particolare emerge come l’associazione di vemurafenib e cobimetinib permetta di ottenere una maggiore efficacia terapeutica. Inoltre dati importanti si sono registrati anche nella diminuzione della tossicità cutanea con una conseguente riduzione drastica della percentuale dei carcinomi squamosi, una delle problematiche che permaneva nel trattamento del melanoma con la monoterapia. La nuova combinazione apre nuove prospettive terapeutiche per i pazienti con melanoma e rappresenta un’opportunità importante anche per il miglioramento della loro qualità di vita”.
Lo studio coBRIM ha mostrato anche tassi di risposta più elevati con cobimetinib e vemurafenib rispetto a vemurafenib in monoterapia. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) con la combinazione è stato del 70 per cento (risposta completa [CR] del 16 per cento, risposta parziale [PR] del 54 per cento) rispetto al 50 per cento (CR dell'11 per cento, PR del 40 per cento) nel braccio di vemurafenib (p<0,0001).
Inoltre, con un ulteriore follow-up, il tasso di risposta completa è aumentato dal 10 al 16 per cento con la combinazione in quanto alcuni pazienti che avevano ottenuto una risposta parziale, hanno raggiunto una risposta completa dopo più di un anno di trattamento. Il profilo di sicurezza di cobimetinib e vemurafenib è stato in linea con i dati di sicurezza precedentemente segnalati. Gli eventi avversi più comuni nel braccio della combinazione sono stati: rash, nausea, diarrea, febbre, sensibilità al sole, anomalie nei valori epatici degli esami di laboratorio, creatinfosfochinasi (CPK, un enzima rilasciato dai muscoli) elevata e vomito.
I dati di follow-up dello studio di fase Ib BRIM7, che prevedeva una coorte precedentemente trattata con BRAF inibitore e una coorte non precedentemente trattata con BRAF inibitore, hanno mostrato una mediana di sopravvivenza con la combinazione cobimetinib più vemurafenib di oltre 2 anni (28,5 mesi) nei pazienti non precedentemente trattati con un BRAF-inibitore. Inoltre, il follow-up prolungato ha mostrato che il 61 per cento dei pazienti, non precedentemente trattati con un BRAF inibitore era in vita dopo due anni2. Il profilo di sicurezza è stato in linea con le analisi precedenti. L'incidenza di retinopatia sierosa, cardiomiopatia e carcinoma cutaneo a cellule squamose è stata simile a quella segnalata precedentemente.
La NDA (domanda di autorizzazione per la commercializzazione di un nuovo farmaco negli Stati Uniti) per cobimetinib nel melanoma avanzato positivo alla mutazione di BRAF V600 ha ottenuto la valutazione con iter prioritario (Priority Review) dalla Food and Drug Administration e una decisione è prevista entro agosto 2015. L'Agenzia europea dei medicinali dovrebbe prendere una decisione sulla domanda di autorizzazione all'immissione in commercio presentata da Roche per cobimetinib prima della fine del 2015.
Informazioni sullo studio coBRIM
CoBRIM è uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase III, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia dell'impiego di 60 mg di cobimetinib una volta al giorno in combinazione con 960 mg di vemurafenib due volte al giorno, rispetto a solo 960 mg di vemurafenib due volte al giorno. Nello studio, 495 pazienti con melanoma localmente avanzato o metastatico non resecabile positivo alla mutazione di BRAF V600 (rilevato mediante il Test di mutazione di BRAF cobas® 4800) e non precedentemente trattati per malattia avanzata, sono stati randomizzati alla somministrazione di vemurafenib ogni giorno per un ciclo di 28 giorni, più cobimetinib o placebo nei giorni 1-21. Il trattamento è stato continuato fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso. La PFS valutata dallo sperimentatore rappresentava l'endpoint primario. Gli endpoint secondari includono PFS valutata da un comitato di revisione indipendente, tasso di risposta obiettiva, durata della risposta e altre misure di sicurezza, farmacocinetica e qualità della vita3.
Gli eventi avversi più comuni riportati dai pazienti nel braccio di cobimetinib in combinazione con vemurafenib (≥ 20%) sono stati: diarrea, rash, nausea, febbre, sensibilità al sole, anomalie nei valori epatici degli esami di laboratorio, creatinfosfochinasi (CPK, un enzima rilasciato dai muscoli) elevata e vomito.  La retinopatia sierosa (raccolta di liquido sotto la retina) è stata osservata a una frequenza più alta nel braccio della combinazione (26% vs 3%); la maggior parte di questi eventi è stata di grado 1 o 2, asintomatica e di carattere temporaneo.  Alcuni eventi avversi, tra cui carcinomi cutanei a cellule squamose e cheratoacantomi, sono stati segnalati meno frequentemente nel braccio della combinazione.
Informazioni sullo studio BRIM7
BRIM7 è uno studio di fase Ib condotto su 129 pazienti per valutare la sicurezza e la tollerabilità di cobimetinib in combinazione con vemurafenib in pazienti con melanoma metastatico o non resecabile positivo alla mutazione di BRAF V600 non trattati precedentemente con un BRAF-inibitore o che avevano mostrato progressione della malattia dopo il trattamento con un BRAF-inibitore. L'endpoint primario dello studio BRIM7 era incentrato sulla sicurezza, la tollerabilità e l'individuazione di una dose ottimale. Le misure degli esiti secondari erano focalizzate sull'efficacia. Ai pazienti nella fase dello studio di aumento della dose sono stati somministrati 60, 80 o 100 mg di cobimetinib una volta al giorno seguendo un programma di 14 giorni con/14 giorni senza farmaco; 21 giorni con/7 giorni senza, o continuativamente per 28 giorni, e vemurafenib 720 o 960 mg due volte al giorno continuativamente. Dopo la fase di aumento della dose, sono state scelte due dosi per ulteriori indagini: cobimetinib 60 mg una volta al giorno per 21 giorni con/7 giorni senza farmaco e vemurafenib (720 mg o 960 mg due volte al giorno)4.
Gli eventi avversi più comuni sono stati di gravità da lieve a moderata e la frequenza complessiva di eventi avversi con un follow-up mediano esteso fino a 21 mesi sono rimasti coerenti senza nuovi segnali di sicurezza.
Combinazione di cobimetinib e vemurafenib
Cobimetinib è disegnato per bloccare selettivamente l'attività di MEK,  una delle proteine presenti all'interno delle cellule che regolano la divisione e la sopravvivenza cellulare.  Cobimetinib si lega a MEK mentre vemurafenib si lega al BRAF mutato, un'altra proteina sulla via di trasduzione del segnale, in modo tale da interrompere la segnalazione anomala che causa la crescita dei tumori.