Melanoma, combinazione dabrafenib-trametinib adiuvante dimezza il rischio di morte o ricaduta nello stadio III BRAF+. ESMO 2017

Il trattamento adiuvante con la combinazione di due farmaci mirati, l'inibitore di BRAF dabrafenib e l'inibitore di MEK trametinib, ha ridotto del 53% rispetto al placebo il rischio di ricaduta o decesso in pazienti con melanoma in stadio III, aventi il gene BRAF mutato. È questo il risultato principale dello studio multicentrico internazionale di fase III COMBI-AD, presentato a Madrid durante il Presidential Symposium sul melanoma al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Il trattamento adiuvante con la combinazione di due farmaci mirati, l’inibitore di BRAF dabrafenib e l’inibitore di MEK trametinib, ha ridotto del 53% rispetto al placebo il rischio di ricaduta o decesso in pazienti con melanoma in stadio III, aventi il gene BRAF mutato. È questo il risultato principale dello studio multicentrico internazionale di fase III COMBI-AD, presentato a Madrid durante il Presidential Symposium sul melanoma al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) e pubblicato in contemporanea sul New England Journal of Medicine.

Dopo un follow-up mediano di 2,8 anni, la sopravvivenza libera da ricaduta (RFS) a 3 anni osservata nel gruppo di pazienti trattati con dabrafenib e trametinib è risultata del 58% contro 39% nel gruppo trattato con un placebo (HR 0,47; IC al 95% 0,39-0,58; P < 0,001).

Necessarie nuove opzioni nel setting adiuvante
“Anche se sottoposti a resezione completa, i pazienti con melanoma in stadio III sono ad alto rischio di recidiva e molti di essi finiscono per sviluppare metastasi e morire” ha spiegato ai nostri microfoni il secondo firmatario dello studio, Axel Hauschild, dell’Università di Kiel, illustrando il razionale della sperimentazione.

Le terapie adiuvanti attualmente approvate, l’interferone e, solo negli Stati Uniti, il farmaco immunoterapico anti-CTLA4 ipilimumab, sono in realtà poco usate perché presentano vari limiti, tra cui una tossicità non trascurabile. “C’è quindi un grosso bisogno di nuove opzioni terapeutiche nel setting adiuvante, per i pazienti ad alto rischio di recidiva” ha affermato il professore.

La combinazione dabrafenib-trametinib, ha proseguito l’autore, ha già dimostrato in studi di fase III di migliorare la sopravvivenza nel melanoma avanzato, non resecabile o metastatico, con BRAF-mutato e in molti Paesi è approvata per questa popolazione di pazienti. Su queste basi, Hauschild e i colleghi hanno deciso di testarla anche nel setting adiuvante nello studio COMBI-AD, il primo ad aver valutato farmaci target nel trattamento adiuvante del melanoma in stadio III.

Lo studio COMBI-AD
COMBI-AD è un trial randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 169 centri di 26 Paesi, in cui sono stati arruolati 870 pazienti con melanoma in stadio III e con BRAF mutato, assegnati in rapporto 1:1, entro 12 settimane dalla resezione completa, al trattamento con dabrafenib 150 mg due volte al giorno più trametinib 2 mg una volta al giorno o un placebo per 12 mesi.

L'endpoint primario del trial era l’RFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS), la libertà da ricaduta (FFR) e la sicurezza.

Il 18% dei pazienti era in stadio IIIa, il 41% in stadio IIIb e il 40% in stadio IIIc. Inoltre, il 91% aveva la mutazione di BRAF V600E e il 9% la mutazione V600K, la distribuzione che tipicamente si riscontra anche nella pratica clinica. La maggior parte dei pazienti (il 92%) presentava un performance status ECOG pari a 0 e il 17% aveva non meno di quattro linfonodi positivi. In generale, le caratteristiche di base erano simili nei due gruppi.

Miglioramento significativo della RFS
Lo studio ha centrato in pieno il suo obiettivo primario: migliorare in modo significativo l’RFS con la combinazione rispetto al placebo.

L’RFS a 12 mesi è risultata del 67% con dabrafenib-trametinib contro 56% con il placebo e l’RFS a 2 anni è risultata rispettivamente del 67% contro 44%.
Al momento del cutoff dei dati (30 giugno 2017), l’RFS mediana non era ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con la combinazione ed era di 16,6 mesi nel gruppo di controllo.

Il beneficio di RFS associato alla combinazione è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti analizzati, nessuno escluso, ha riferito Hauschild. "Tutti i tre gli stadi hanno beneficiato ugualmente della combinazione allo stesso modo, con HR compresi fra 0,44 e 0,50" ha detto l’autore.

Combinazione vincente sull’OS
La combinazione dabrafenib-trametinib ha mostrato di offrire un vantaggio rispetto al placebo anche in tutti gli endpoint secondari di efficacia.

I dati precoci di OS hanno mostrato che l'86% dei pazienti nel braccio in trattamento attivo era vivo a 3 anni contro il 77% dei controlli (HR 0,57; IC al 95% 0,42-0,79; P = 0,0006). Nell'analisi ad interim, il vantaggio di OS non è risultato ancora statisticamente significativo, in quanto i criteri predefiniti del protocollo richiedevano un valore di P pari a 0,000019.

Secondo Hauschild si tratta comunque di un risultato estremamente interessante. "Per l’OS, abbiamo trovato una riduzione del 43% del rischio di decesso causato dal melanoma metastatico: un risultato impressionante che viene mantenuto nel tempo" ha affermato lo specialista.

"Questi sono i migliori risultati mai ottenuti da un trattamento adiuvante nel melanoma in stadio III" ha dichiarato Hauschild. "Il trattamento combinato con dabrafenib e trametinib ha più che dimezzato il rischio di recidiva o decesso rispetto al placebo e il beneficio di RFS si è tradotto in un miglioramento di OS molto rilevante, con una riduzione del 43% del rischio di morte, un risultato eccellente per una terapia adiuvante" ha aggiunto il professore.

Vantaggio su altri endpoint secondari
 “Per gli altri due endpoint secondari di efficacia abbiamo ottenuto un beneficio della stessa entità in termini di HR” ha specificato Hauschild. La combinazione dei due inibitori, infatti, ha ridotto del 49% rispetto al placebo il rischio di metastasi a distanza o decesso (HR 0,51; IC al 95% 0,40-0,65); inoltre, con il trattamento sperimentale si è ottenuto un miglioramento del 53% della libertà da recidiva (HR 0,47; IC al 95% 0,39-0,57).

Le terapie di salvataggio a cui sono stati sottoposti i pazienti dopo lo studio sono state simili nei due bracci, ha riferito l’autore, e in alcuni casi hanno previsto un rechallenge con una combinazione di inibitori di BRAF/MEK.

"Il gruppo trattato con la combinazione e il gruppo di controllo sono stati sottoposti in ugual misura a terapie di salvataggio. Il 74% dei pazienti in entrambi i gruppi ha ricevuto un trattamento sistemico per la malattia progressiva, per cui, alla luce di questo equilibrio, è improbabile che tali terapie di salvataggio abbiano avuto un impatto diverso sull’OS nei due gruppi e possiamo dire il miglioramento osservato con dabrafenib-trametinib su questo parametro è da imputare esclusivamente all’effetto della combinazione".

Nessun nuovo segnale di sicurezza, qualche interruzione in più del previsto
Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi hanno mostrato una frequenza del 97% nel gruppo trattato con dabrafenib e trametinib contro 88% con il placebo, mentre l’incidenza degli eventi avversi di grado 3/4 è risultata rispettivamente del 41% - un risultato in linea con quanto osservato per il trattamento con la combinazione del melanoma in stadio IV, ha sottolineato Hauschild -  contro 14%.

I più comuni eventi avversi di qualsiasi grado nel gruppo trattato con la combinazione, risultati per lo più di grado 1/2, sono stati piressia (63%), stanchezza (47%) e nausea (40%).

Complessivamente, circa un quarto dei pazienti trattati con dabrafenib-trametinib (il 26%) ha dovuto interrompere il trattamento a causa di eventi avversi contro il 3% dei controlli.

"Il numero di interruzioni della terapia combinata è risultato leggermente superiore rispetto a quello atteso e rispetto agli studi sui pazienti con melanoma di stadio IV" ha riferito l’autore. "Questo potrebbe essere accaduto perché il 90% dei partecipanti allo studio non è andato incontro a progressione e sono stati trattati per l'intero anno previsto. Più a lungo i pazienti sono esposti al trattamento, più è probabile registrare eventi avversi. Inoltre, nel setting adiuvante la pressione sui pazienti affinché continuino a fare la terapia è inferiore a rispetto a quella sui pazienti in stadio IV, che hanno già metastasi d’organo” ha spiegato Hauschild.

Per fortuna, ha aggiunto il professore, “non ci sono stati eventi avversi fatali nel gruppo trattato con la combinazione, non si sono registrate nuove tossicità rispetto a quelle già osservate nel melanoma in stadio IV e, in generale, possiamo dire che il trattamento è stato ben tollerato".

Dati che cambiano la pratica clinica
"Questi dati, nell’insieme, sono in grado di modificare la pratica clinica. La combinazione dabrafenib-trametinib è un’opzione nuova e molto efficace per il trattamento adiuvante nei pazienti affetti da melanoma con BRAF-mutato, ad alto rischio di recidiva" ha concluso l’autore.

"Stiamo cercando di sviluppare terapie adiuvanti per il melanoma da molti anni. L'interferone ha portato a benefici minimi ed è gravato da una tossicità elevata, per cui non è stato adottato su larga scala. La prima rivoluzione in questo setting è avvenuta con ipilimumab, che nello studio EORTC 18071, presentato solo l’anno scorso all’ESMO, ha dimostrato di migliorare in modo significativo la sopravvivenza rispetto al placebo. Tuttavia, anche il regime con ipilimumab usato nello studio si è dimostrato abbastanza tossico" ha commentato Olivier Michielin, del Centro ospedaliero universitario di Losanna.

"L'interferone e ipilimumab sono entrambi immunoterapie, ma nel COMBI-AD per la pima volta si è testato un approccio diverso, una combinazione di farmaci target, per la terapia adiuvante per il melanoma" ha proseguito Michielin. "I miglioramenti di sopravvivenza ottenuti sono molto significativi e fanno sì che questo nuovo trattamento rappresenti un'opzione attraente per i pazienti con mutazioni di BRAF (circa la metà dei pazienti con melanoma)”.

Immunoterapia o target therapy: qual è l’opzione migliore?
"Sia ipilimumab sia la combinazione dabrafenib-trametinib hanno migliorato la sopravvivenza rispetto al placebo. Ora occorre capire quale strategia adiuvante sia la la più adatta per ogni paziente - immunoterapia o target therapy - considerando anche i nuovi risultati portati a questo congresso sugli inibitori di PD-1". Il chiaro riferimento dell’esperto è ai risultati dello studio CheckMate 238, presentato anch’esso nel Presidential Symposium sul melanoma. In questo trial, l’anti-PD-1 nivolumab adiuvante si è dimostrato significativamente più efficace di ipilimumab in pazienti con melanoma in stadio III/IV, totalmente resecato, rendendo di fatto ipilimumab già superato dopo un solo anno dallo studio EORTC 18071 o, nella migliore delle ipotesi, relegato a impieghi di nicchia.

“Ora abbiamo a disposizione due strategie diverse in termini di meccanismo d’azione, ma che penso siano ugualmente valide in termini di efficacia. Se ci focalizziamo solo sugli outcome, non è stato fatto un confronto testa a testa tra nivolumab e dabrafenib-trametinib, perciò nessuno sa quale opzione sia davvero la migliore, ma i due studi hanno avuto più o meno lo stesso risultato.” ha detto Hauschild a questo proposito.

“Per i pazienti con BRAF-mutato ora ci sono due possibilità: nivolumab oppure la combinazione dabrafenib-trametinib; per quelli con BRAF non mutato possiamo usare nivolumab. Alla luce dei nuovi dati, ipilimumab non può più essere considerato una valida opzione perché è troppo tossico e meno efficace dell’anti PD-1” ha concluso il professore.

A. Hauschild, et al. COMBI-AD: Adjuvant Dabrafenib (D) Plus Trametinib (T) for Resected Stage III BRAF V600E/K–Mutant Melanoma. ESMO 2017; abstract LBA6_PR.
Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v605-v649. 10.1093/annonc/mdx440

G.V. Long, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017; doi: 10.1056/NEJMoa1708539.
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