Sulla scia del parere favorevole del Chmp ottenuto un paio di settimane fa, la combinazione dell’inibitore di BRAF vemurafenib e dell’inibitore di MEK cobimetinib potrebbe avere presto anche l’ok della Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento del melanoma metastatico o non resecabile, con mutazione V600 del gene BRAF.

Infatti, sono stati da poco annunciati da Exilixis e Genentech i risultati dello studio registrativo di fase III coBRIM che evidenziano nei pazienti naïve un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS) nei soggetti trattati con la combinazione dei due inibitori rispetto a quelli trattati con il solo vemurafenib.

Dati precedenti dello studio, presentati al recente congresso europeo di oncologia (ECC) hanno mostrato che la combinazione di vemurafenib e cobimetinib ha portato a un miglioramento di 5 mesi della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto a vemurafenib più un placebo, vantaggio che si è tradotto in una riduzione del 42% del rischio di progressione o decesso.

I dati sull’OS e i dati di safety a lungo termine sono in via di elaborazione e saranno presentati in dettaglio in uno dei prossimi congressi del settore. Dovrebbero, comunque, essere disponibili entro la fine dell’anno. La decisione finale dell’Fda in merito all’approvazione è attesa, invece, per l’11 novembre.

Lo studio coBRIM è un trial multicentrico internazionale di fase III che ha coinvolto 495 pazienti non trattati in precedenza e trattati con vemurafenib 960 mg due volte al giorno più un placebo (248) o cobimetinib 60 mg una volta al giorno nei giorni 1-21 di un ciclo di 28 giorni (247 pazienti).

I due bracci erano ben bilanciati per età, performance status ECOG, regione geografica di provenienza e stadio della malattia. Più della metà dei pazienti aveva un melanoma in stadio IV, M1c.

L'endpoint primario dello studio era la PFS, mentre gli endpoint secondari comprendevano l’OS, la percentuale di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta e la sicurezza.

Stando ai dati presentati all’ESC, la PFS mediana è stata di 12,3 mesi nel gruppo trattato con vemurafenib e cobimetinib contro 7,2 mesi in quello trattato con vemurafenib e placebo (HR, 0,58; IC al 95% 0,46-0,72). Un miglioramento analogo della PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi, inclusi quelli con le mutazioni V600E e K e quelli con livelli sierici di LDH normali o elevati.

L'ORR è stata del 69,6% nel gruppo trattato con la combinazione contro 50% nel gruppo di controllo (IC al 95% 10,95-28,32) e la percentuale di risposta completa è stata rispettivamente del 15,8% contro 10,5%, mentre la durata mediana della risposta è stata rispettivamente di 12,98 mesi contro 9,23.

Gli eventi avversi più comuni nel braccio trattato con la combinazione sono stati rash, nausea, diarrea, febbre, sensibilità al sole, alterazioni delle transaminasi epatiche, aumenti della CKP e vomito.

Tuttavia, alcuni eventi avversi hanno mostrato un’incidenza più bassa con la associazione di vemurafenib e cobimetinib; tra questi, l’alopecia (14% contro 29%), l’ipercheratosi (10% contro 29%), i dolori articolari (33% contro 40%), i carcinomi cutanei a cellule squamose (3% contro 11 %) e i cheratoacantomi (<1% contro 8%).

Le percentuali di interruzione correlata al trattamento sono risultate simili nei due gruppi: 13% con la combinazione contro 12% con il solo vemurafenib. Inoltre, ci sono stati sei decessi legati agli eventi avversi nel braccio trattato con vemurafenib-cobimetinib e tre nel braccio di controllo.

Oltre che all’ECC, i dati dello studio coBRIM erano stati presentati anche nel giugno scorso al congresso americano di oncologia (ASCO). In quell’occasione erano stati presentati anche i risultati dello studio di fase Ib BRIM7, un trial a braccio singolo che ha valutato la combinazione vemurafenib-cobimetinib in pazienti con melanoma avanzato già trattati con vemurafenib oppure naive agli inibitori di BRAF.

Nel gruppo naive agli inibitori di BRAF, il follow-up mediano è stato di 21 mesi. Per questo gruppo, l’OS mediana è stata di 28,5 mesi e l’OS 2 anni è stata del 61%. Inoltre, l’87% dei pazienti trattati con la combinazione ha mostrato una risposta confermata, con un 10% di risposte complete.

Nel gruppo dei pazienti già trattati con vemurafenib, la percentuale di risposta è stata del 15% e un solo paziente ha raggiunto la remissione completa. L’OS a 2 anni in questo gruppo è stata del 15% e l’OS mediana è stata di 8,4 mesi, con un follow-up mediano di 8 mesi.

In virtù di un accordo stipulato nel 2006, Exelixis, sta sviluppando cobimetinib in collaborazione con Genentech.

Exelixis punta molto sull’approvazione della combinazione vemurafenib-cobimetinib per far fare un giro di boa alle fortune della società, dopo essere stata costretta a licenziare il 70% della sua forza lavoro a seguito del flop dello studio COMET-1 su cabozantinib, nel quale non si era centrato l’obiettivo di prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da un cancro alla prostata. Il fallimento del trial e i licenziamenti avevano causato un tonfo in borsa per le azioni della società.

Nel settembre scorso, tuttavia, Exelixis assunto tre nuovi dirigenti per coordinare la commercializzazione e un ampliamento della direzione medica in previsione dell'approvazione di cabozantinib per il carcinoma renale avanzato e di cobimetinib in combinazione con vemurafenib.

Cabozantinib ha, in effetti, buone chance di passare l’esame delle autorità regolatorie come trattamento per il tumore al rene. A fine settembre, infatti, sono stati presentati all’ECC i dati dello studio di fase III METEOR, definiti dagli esperti ‘entusiasmanti’ e potenzialmente ‘practice changing’, e nell’agosto scorso l’Fda ha concesso al farmaco lo status di ‘breakthrough therapy’.

Nello studio METEOR cabozantinib ha mostrato di ritardare in modo significativo la progressione della malattia rispetto a everolimus (l’attuale standard terapeutico) nei pazienti con carcinoma renale a cellule chiare già trattati in precedenza con un farmaco mirato contro il recettore del VEGF.

Alessandra Terzaghi