Melanoma con BRAF mutato, binimetinib pił encorafenib ritarda la progressione

Il trattamento con la combinazione dell'anti-MEK binimetinib pił l'anti-BRAF encorafenib ha permesso di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo vemurafenib in pazienti affetti da melanoma con BRAF mutato non resecabile nello studio di fase III COLUMBUS. I risultati della parte 1 del trial sono stati appena presentati a Boston, durante il congresso della Society for Melanoma Research.

Il trattamento con la combinazione dell’anti-MEK binimetinib più l’anti-BRAF encorafenib ha permesso di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al solo vemurafenib in pazienti affetti da melanoma con BRAF mutato non resecabile nello studio di fase III COLUMBUS. I risultati della parte 1 del trial sono stati appena presentati a Boston, durante il congresso della Society for Melanoma Research.

La PFS mediana è risultata di 14,9 mesi nel braccio trattato con encorafenib più binimetinib contro 7,3 mesi nel braccio trattato con il solo vemurafenib (HR 0,54; IC al 95% 0,41-0,71; P < 0,001), mentre nel braccio trattato con il solo encorafenib la PFS mediana è stata di 9,6 mesi.

"Questo regime rappresenta, potenzialmente, una nuova opzione di trattamento per questi pazienti" ha detto uno degli autori dello studio, Keith T. Flaherty, MD, del Massachusetts General Hospital e professore di Medicina presso la Harvard University di Boston. "Quando è partito lo studio, vemurafenib era il trattamento standard e combinazioni erano ancora in fase II. La mediana di 7,3 mesi ottenuta con il solo vemurafenib è quello che ci saremmo aspettati sulla base dei dati storici" ha aggiunto l’oncologo.

Nella parte 1 del trial, Flaherty e i colleghi hanno assegnato 577 pazienti con melanoma localmente avanzato o metastatico, non resecabile e con la mutazione BRAF V600 al trattamento in rapporto 1:1:1 con binimetinib 45 mg più encorafenib 450 mg oppure encorafenib 300 mg in monoterapia oppure vemurafenib 960 mg in monoterapia.

L'endpoint primario della parte 1 dello studio era la PFS ottenuta con la combinazione confrontata con quella associata al solo vemurafenib, valutate da revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS ottenuta con la combinazione confrontata con quella associata al solo encorafenib e la sopravvivenza globale (OS) associata alla combinazione rispetto a quella ottenuta con il solo vemurafenib.

La differenza di PFS tra il braccio trattato con la combinazione e quello trattato con encorafenib in monoterapia non ha raggiunto la significatività statistica (HR 0,75; IC al 95% 0,56-1,00; P = 0,051). Tuttavia, la PFS mediana con encorafenib è risultata significativamente superiore rispetto a quella ottenuta con il solo vemurafenib (HR 0,68; IC al 95% 0,52-0,90; P = 0,007).

I risultati relativi all’OS,invece, non sono ancora disponibili.

La combinazione si è dimostrata superiore alla monoterapia con vemurafenib non solo in termini di PFS, ma anche di percentuale di risposta complessiva (ORR), che è stata rispettivamente del 63% contro 40%. Nel braccio trattato con il solo encorafenib l'ORR è stata del 51%. Inoltre, la percentuale di risposta completa è stata dell'8% con la combinazione, del 5% con il solo encorafenib e 6% con il solo vemurafenib.

La durata mediana della risposta è stata di 16,6 mesi con la combinazione, 14,9 mesi con il solo encorafenib e 12,5 mesi con il solo vemurafenib. 

Gli eventi avversi di grado 3 o 4 hanno avuto un’incidenza del 58% fra i pazienti trattati con la combinazione, 66% fra quelli trattati con il solo encorafenib e 63% con il solo vemurafenib.

Tra gli eventi avversi di grado 3 o 4 ci sono stati l’aumento della gamma-glutamil transferasi e della creatina fosfochinasi ematica, nonché l'ipertensione. Tra gli eventi avversi di particolare interesse vanno citati il rash cutaneo (23%), la piressia (18%), il distacco dell'epitelio pigmentato retinico (13%) e la fotosensibilità (5%).

“Quest’analisi mostra che la combinazione è molto ben tollerata e ha un profilo unico in termini di tollerabilità. Anche la qualità di vita è risultata superiore con i due farmaci” ha detto Flaherty.

L’azienda che sta sviluppando i due inibitori, Array BioPharma, ha reso noto che presenterà questi dati alle autorità regolatore nel 2017. Per la metà del 2017 sono attesi anche i risultati della parte 2 dello studio che ha coinvolto 344 pazienti trattati in rapporto 3:1 con binimetinib 45 mg BID più encorafenib 300 mg/die o il solo encorafenib 300 mg/die.

Binimetinib è attualmente al vaglio della Food and Drug Administration come monoterapia per i pazienti con melanoma con NRAS mutato e l’agenzia dovrebbe comunicare la sua decisione il 30 giugno 2017.

Quanto alla combinazione binimetinib più encorafenib, sarà oggetto di sperimentazione anche nel cancro del colon-retto, e in particolare nei pazienti portatori della mutazione BRAF V600E, nello studio di fase III BEACON CRC, non ancora avviato. Gli sperimentatori valuteranno l’effetto della combinazione encorafenib più cetuximab con o senza binimetinib.

Alessandra Terzaghi

R Dummer, et al. Results of COLUMBUS Part 1: A Phase 3 Trial of Encorafenib (ENCO) Plus Binimetinib (BINI) Versus Vemurafenib (VEM) or ENCO in BRAF-Mutant Melanoma. Society for Melanoma Research Annual Meeting 2016; abstract 2617508.