Pazienti con melanoma avanzato trattati con ipilimumab più dacarbazina hanno mostrato una sopravvivenza a 5 anni più che raddoppiata rispetto a quelli trattati con la sola dacarbazina (più un placebo). Lo rivela un’analisi dello studio randomizzato di fase III CA184-024, pubblicata da poco online sul Journal of Clinical Oncology.

La sopravvivenza a 5 anni è stata, difatti, del 18,2% con la combinazione dei due farmaci contro 8,8% con la sola dcarbazina (P = 0,002).

Secondogli autori, guidati da Michele Maio dell'Università di Siena, il lavoro rappresenta la prima analisi sulla sopravvivenza a lungo termine dopo un ciclo di terapia con ipilimumab, nonché la prima analisi degli outcome di sicurezza in un piccolo sottogruppo di pazienti che hanno continuato a prendere ipilimumab come terapia di mantenimento.

Maio e i colleghi hanno eseguito quest’analisi di sopravvivenza "per confermare i dati precedenti di sopravvivenza a lungo termine osservati in un gruppo di pazienti provenienti da studi di fase II non randomizzati" e, in effett, le loro conclusioni confermano i risultati dei trial precedenti.

Anche se i risultati erano in un certo qual modo attesi, visti gli outcome favorevoli ottenuti con il farmaco in queglistudi, sonocomunque significativi, ha commentato Michael Postow, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center diNew york, uno dei centri coinvolti nello studio.

"Sapevamo già che la combinazione di  ipilimumab e dacarbazina offre un beneficio maggiore rispetto alla sola dacarbazina, ma non sapevamo quanto durasse questo beneficio di sopravvivenza" ha detto Postow in un'intervista. "Ora possiamo dire che il vantaggio dura almeno 5 anni e abbiamo chiaramente dimostrato che i pazienti trattati con ipilimumab hanno una probabilità di sopravvienza più che doppia rispetto a quelli trattaticon la sola dacarbazina "

Lo studio CA184-024 ha coinvolto 502 pazienti adulti con un melanoma in stadio III o IV non resecabile, non trattati in precedenza, assegnati in rapoorto 1:1 al trattamento con  ipilimumab 10 mg/kg più dacarbazina 850 mg/m2 o placebo più dacarbazina 850 mg/m2 per 10 settimane. Coloro che hanno mostrato una stabilizzazione della  malattia, una risposta parziale o una risposta completa dopo 24 settimane sono stati autorizzati a proseguire sucessivamente con ipilimumab o un placebo come terapia di mantenimento ogni 12 settimane.

Dopo un follow-up minimo di 5 anni, 40 pazienti nel gruppo ipilimumab e 20 nel gruppo placebo erano ancora vivi. Gli autori riferiscono che la curva di sopravvivenza nel grppo ipilimumab ha raggiunto un plateau dopo circa 3 anni.

La sopravvivenza a 5 anni ottenuta con ipilimumab non solo è risultata doppio rispetto a quella ottenuta con la sola dacarbazina (più placebo) in questo studio, è risultata circa doppio anche rispetto al dato storico di sopravvivenza dei pazienti con melanoma in stadio IV, che è circa del 10%.

Nel gruppo trattato con ipilimumab, tre dei lungosopravviventi (il 7,5%) hanno ottenuto una risposta completa, 17 (il 42,5%) una risposta parziale e 11 (il 27,5%) hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia. Al contrario, nel gruppo di controllo nessuno dei lungosopravviventi ha ottenuto una risposta completa, 7 (il 35%) hanno ottenuto una risposta parziale e 8 (il 40%) hanno ottenuto una stabilizzazione della malattia.

Sul fronte della sicurezza, non si sono manifestati eventi avversi di grado 5; quelli di grado 3-4, tra cui prurito e rash, sono stati confinati alla cute, mentre tra gli eventi avversi di grado lievi si sono registrati rash, vitiligine, prurito, problemi gastrointestinali e un aumento del livello dell’ALT o dell’AST.

Anche se il sottogruppo di pazienti che hanno fatto la terapia di mantenimento era di piccole dimensioni (solo sette persone,  "fornisce tuttavia alcune informazioni sul profilo di sicurezza di ipilimumab in caso di trattamento prolungato". Gli unici eventi avversi di grado elevato osservati sono stati prurito e rash, in un solo paziente.

"Questa analisi dimostra che c’è una percentuale consistente di pazienti con melanoma avanzato naive al trattamento che può raggiungere una sopravvivenza a lungo termine duratura grazie alla terapia con ipilimumab" conludono gli autori..

Da quando è stato approvato, nel 2011, ipilimumab ha avuto un impatto enorme sul paradigma di trattamento per il melanoma, ha ricordato Postow, aggiungendo, però, che sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno cosa significano i risultati di questo studio. Negli Stati Uniti ipilimumab è tipicamente usato da solo anziché in combinazione con dacarbazina, come invece è stato fatto nello studio.

"Dato che il trial non prevedeva un braccio trattato con il solo ipilimumab-alone, non sappiamo se dacarbazina habbia dato un contributo alla combinzione con  ipilimumab oppure no" ha osservato Postow. "Pertanto, al momento non sappiamo se la combinazione dacarbazina più ipilimumab sia più efficace rispetto al solo ipilimumab e sarebbe interessante rispondere a questa domanda”.

Inoltre, per comprendere appieno l'impatto dell’anticorpo, è necessario un follow-up più lungo sui pazienti del braccio ipilimumab. L’oncologo si è detto convinto che il farmaco continuerà a mostrare un miglioramento della sopravvivenza nel corso del tempo, ma questa ipotesi dovrebbe essere confermata da ulteriori studi.

"In questo momento, il beneficio a lungo termine offerto da ipilimumab è assolutamente chiaro: un raddoppio della sopravvivenza globale dopo 5 anni" Tuttavia, sarebbe preoccupante se questo raddoppio non dovesse manenersi al termine di ulteriori 5 anni".

Alessandra Terzaghi

M. Maio, et al. Five-year survival rates for treatment-naive patients with advanced melanoma who received ipilimumab plus dacarbazine in a phase III trial. J Clin Oncol. 2015; doi:10.1200/JCO.2014.56.6018.
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