Presentati al 50° Congresso annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) i risultati del follow-up dallo Studio 004, trial di fase 1b a bracci multipli ‘dose-ranging’ che ha valutato la sicurezza e l’attività del regime di combinazione di nivolumab, un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1, e di ipilimumab, somministrati in modo concomitante o sequenziale in pazienti con melanoma avanzato (127 pazienti).

Dopo un ulteriore anno di follow-up nella coorte che ha ricevuto il regime di combinazione concomitante di nivolumab alla dose di 1 mg/kg e di ipilimumab alla dose di 3 mg/kg (17 pazienti), il tasso di sopravvivenza globale (OS) a un anno era del 94% e a due anni dell’88%.

Queste sono le dosi usate negli studi di fase 2 e 3 in corso, CheckMate -069 e -067. Nessuna nuova segnalazione in merito alla sicurezza è stata riportata con il follow-up addizionale ed eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento (EA) si sono verificati nel 62% dei pazienti delle coorti a regime concomitante. I più comuni erano incrementi asintomatici della lipasi (15%), dell’ALT (12%) e dell’AST (11%).

 “Il trattamento del melanoma avanzato è cambiato sensibilmente negli ultimi anni, ma rimane la necessità di aumentare il numero di pazienti che possano beneficiare di una sopravvivenza a lungo termine” ha detto, presentando i risultati, il dott. Mario Sznol della Yale University School of Medicine e del Yale Cancer Center. “Anche se questi sono dati di fase 1b, la durata della risposta e i tassi di sopravvivenza a uno e due anni osservati con il regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab sono molto incoraggianti e supportano l’ ulteriore studio di questo regime di combinazione in trial di fase più avanzata”.

Risultati del regime di combinazione nello Studio 004 di fase 1b
Lo studio 004 è uno studio di fase 1 ‘dose-ranging’ (n = 127) che ha valutato la sicurezza, l’attività antitumorale e la farmacocinetica del regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab somministrati in concomitanza o in sequenza a pazienti con melanoma avanzato. Prima dell’arruolamento, i pazienti potevano aver ricevuto fino a tre terapie sistemiche.

Nella coorte a regime concomitante, i pazienti eleggibili (n = 53) hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da solo nivolumab ogni 3 settimane per 4 dosi. Successivamente, i pazienti hanno proseguito il trattamento combinato ogni 12 settimane fino a un massimo di 8 dosi. Sono state arruolate coorti composte da un massimo di 17 pazienti per dose in studio (nivolumab 0.3 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg [n = 21]; nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg [n = 17]; nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab a una dose sperimentale di 1 mg/kg [n = 16]; nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg [n = 6]). In una successiva coorte “di conferma” (n = 41), i pazienti eleggibili hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab alla stessa dose e schedula utilizzata negli studi di fase 2 e 3 in corso (nivolumab 1 mg/kg + ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi, seguito da solo nivolumab ogni 2 settimane fino a progressione). Nel regime in sequenza, i pazienti (n = 33) precedentemente trattati con ipilumumab hanno ricevuto solo nivolumab ogni 2 settimane.

I risultati da questo studio sono stati pubblicati nel New England Journal of Medicine e presentati al congresso ASCO nel 2013. I dati aggiornati, che includono quelli indicati di seguito, sono basati su un follow-up mediano di 22 mesi e riflettono un addizionale anno di follow-up dei pazienti inizialmente arruolati nello studio.

Le risposte sono state osservate indipendentemente dalla presenza di mutazione BRAF o dall’espressione di PD-L1.
Non è stata riportata alcuna nuova segnalazione di sicurezza durante il prolungamento del follow-up. Eventi avversi, correlati al trattamento, di grado 3 - 4 si sono manifestati nel 62% dei pazienti nelle coorti a regime concomitante e sono stati trattati secondo gli algoritmi standard. I più comuni erano incrementi asintomatici della lipasi (15%), dell’ALT (12%) e dell’AST (11%). In totale, 22 pazienti (23%) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati. È stato registrato un decesso, correlato al farmaco, per insufficienza multi-organo fatale successiva a un evento iniziale di colite.
Questi risultati supportano la valutazione in corso del regime di combinazione di nivolumab e ipilimumab sia in studi di fase 2 che di fase 3 in pazienti con melanoma avanzato non trattati precedentemente (CheckMate -069 e -067).

Nivolumab e ipilimumab

Le cellule tumorali possono servirsi di vie ‘regolatorie’ del segnale intracellulare, come quelle di ‘checkpoint’, per nascondersi al sistema immunitario e proteggere il tumore dalla risposta immunitaria. Nivolumab e ipilimumab sono entrambi anticorpi monoclonali e inibitori di ‘checkpoint’ immunitari, ma colpiscono recettori diversi su distinte vie di ‘checkpoint’ delle cellule T.

Nivolumab è un inibitore sperimentale del ‘checkpoint’ immunitario PD-1 (programmed death-1), completamente umanizzato, che si lega al recettore di ‘checkpoint’ PD-1 espresso sulle cellule T attivate. Stiamo valutando se, bloccando questa via, nivolumab possa attivare il sistema immunitario a riacquisire la capacità di riconoscere, attaccare e distruggere le cellule tumorali.

Bristol-Myers Squibb ha un ampio programma globale di sviluppo per testare nivolumab in molteplici tipi di tumore con più di 35 studi - in monoterapia o in combinazione con altre terapie - nei quali sono coinvolti più di 7000 pazienti arruolati in tutto il mondo. Tra questi molti studi sono potenzialmente registrativi su tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC), melanoma, carcinoma renale (RCC), tumore testa-collo, glioblastoma e linfoma non-Hodgkin. Nel 2013, la FDA ha concesso la procedura di ‘Fast Track’ per nivolumab nel NSCLC, melanoma e carcinoma renale. All’inizio del mese di maggio, la FDA ha concesso a nivolumab la ‘Breakthrough Therapy Designation’ per il trattamento dei pazienti con linfoma di Hodgkin dopo fallimento del trapianto autologo di cellule staminali e brentuximab.

Ipilimumab, che è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante, blocca l’antigene 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4). CTLA-4 è un regolatore negativo dell’attivazione delle cellule T. Ipilimumab si lega a CTLA-4 e blocca l’interazione di CTLA-4 con i suoi ligandi CD80/CD86. Il blocco di CTLA-4 ha dimostrato di promuovere l’attivazione e la proliferazione delle cellule T. Il meccanismo d’azione di ipilimumab nei pazienti con melanoma è indiretto e si esplica attraverso risposte anti-tumorali immuni mediate dalle cellule T. Il 25 marzo 2011, la FDA ha approvato ipilimumab, al dosaggio di 3 mg/kg, in monoterapia per il trattamento dei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico. Ipilimumab è ora disponibile in più di 40 Paesi, inclusa l’Italia.