Melanoma resecato, con dabrafenib-trametinib oltre metą dei pazienti senza recidive dopo 5 anni. #ASCO2020

Oncologia-Ematologia

Dopo rimozione chirurgica del melanoma, la cosiddetta terapia adiuvante, la combinazione di due terapie a bersaglio molecolare formata da dabrafenib e trametinib, offre un beneficio di sopravvivenza libera da recidiva (RFS) prolungato e duraturo a pazienti ad alto rischio con diagnosi di melanoma con mutazione del gene BRAF in stadio III. Lo dimostrano i risultati dello studio clinico di riferimento COMBI-AD.

Nei pazienti con melanoma BRAFV600 mutato, in stadio III, ad alto rischio di recidiva, dopo l’asportazione del tumore, il trattamento adiuvante con la combinazione dei farmaci ‘target’ dabrafenib e trametinib fornisce un beneficio a lungo termine. La conferma arriva dai dati di follow-up a 5 anni dello studio randomizzato di fase 3 COMBI-AD, presentati di recente al congresso (virtuale) dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Nello studio, più della metà dei pazienti (il 52%) assegnati alla terapia adiuvante con la combinazione dei due farmaci è risultato vivo e libero da recidiva a 5 anni, un risultato che è stato definito «eccellente» dall’autore principale del trial, Axel Hauschild, della clinica universitaria Schleswig-Holstein di Kiel in Germania.

«I risultati di questo studio mostrano in maniera incontrovertibile l’efficacia della ‘’terapia target’ non solo a breve termine ma - e questo rappresenta il dato rivoluzionario - anche a lungo termine, essendo COMBI-AD il trial in adiuvante con il follow-up più lungo, finora pubblicato. A 3 anni i pazienti liberi da recidiva erano il 59%, a 4 anni il 54%, a 5 anni del 52%. Pertanto, tra il quarto e il quinto anno solo il 2% dei pazienti è recidivato e si sta raggiungendo una sorta di plateau (nelle curve di sopravvivenza libera da recidiva, ndr) che dimostra come questo trattamento non solo dilazioni le recidive, ma faccia ben sperare nella possibilità di guarigione per molti pazienti» ha commentato uno degli autori italiani dello studio, Mario Mandalà, Responsabile dell’Unità Melanoma dell'Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

«Lo studio ci dà quindi un messaggio fondamentale: trattare prima i pazienti è molto meglio che trattarli quando hanno avuto una recidiva, in fase metastatica, nella quale il trattamento non può più essere per un anno, come dopo la chirurgia, a scopo precauzionale, ma deve proseguire indefinitamente, fintanto che risulta efficace. Anche il rapporto costo/beneficio è chiaramente a favore della terapia adiuvante» ha aggiunto l’oncologo.

La combinazione dabrafenib-trametinib è già disponibile in Italia dal dicembre scorso come trattamento adiuvante, dopo la resezione completa del tumore, per i pazienti con melanoma in stadio III, ovvero ad alto rischio, BRAF-mutato. Nel dicembre scorso, infatti, l’Aifa ne ha approvato la rimborsabilità da parte del Sistema sanitario nazionale, riconoscendone il carattere di innovatività.


I punti chiave dello studio COMBI-AD
Focus
Combinazione dabrafenib-trametinib come terapia  adiuvante in pazienti con melanoma BRAF-mutato in stadio III, radicalmente resecato
Popolazione
870 pazienti con con melanoma in stadio III, portatori della mutatazione BRAF V600E o K
Risultato chiave
52% dei pazienti trattati con la combinazione vivi e liberi da recidive a 5 anni
Significato
I dati a 5 anni confermano il beneficio a lungo termine del trattamento adiuvante con dabrafenib-trametinib e la riduzione significativa del rischio di recidiva locale e a distanza nella popolazione studiata

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Pazienti in stadio III ad alto rischio, importante il trattamento precoce
La maggior parte dei pazienti con melanoma localizzato può essere curata con l’intervento chirurgico. Tuttavia, quelli con malattia in stadio III – caratterizzata dal coinvolgimento dei linfonodi regionali – hanno un rischio maggiore di recidiva e decesso dopo l’asportazione del tumore.

«I pazienti che, alla diagnosi, presentano una malattia allo stadio III sono circa il 15% di tutti i nuovi casi di melanoma, e risultano essere ad alto rischio di recidiva dopo l'intervento, con una prognosi significativamente peggiore» ha osservato Paola Queirolo, Direttore della Divisione Melanoma, Sarcoma e Tumori rari all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano.

«Poter trattare i pazienti in questo stadio iniziale di malattia aumenta la possibilità di evitare una recidiva e, quindi, potenzialmente di curare il paziente, favorendone la guarigione» ha aggiunto l’esperta.

Lo studio COMBI-AD
COMBI-AD (NCT01682083) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato, controllato e in doppio cieco, che ha coinvolto 169 centri di 26 Paesi e ha valutato il trattamento con l’inibitore di BRAF dabrafenib e l’inibitore di MEK trametinib rispetto a un placebo in pazienti affetti da melanoma in stadio III, totalmente resecato, portatore della mutazione BRAF V600E/K, e non sottoposti in precedenza ad alcuna terapia antitumorale.

Si tratta dello studio con il più lungo follow-up – 60 mesi – e il più ampio gruppo di dati di pazienti con melanoma in stadio III ad aver ricevuto una terapia adiuvante dopo l’asportazione del tumore.

Il trial ha coinvolto 870 pazienti, che sono stati assegnati in parti uguali, entro 12 settimane dalla resezione completa, al trattamento con dabrafenib 150 mg due volte al giorno più trametinib 2 mg una volta al giorno oppure un placebo per un massimo di 12 mesi.

L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), mentre tra gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) e la sicurezza.

Riduzione del 49% del rischio di morte o recidiva con dabrafenib-trametinib
Il follow-up mediano dell’analisi presentata al congresso è di 60 mesi nel braccio trattato con dabrafenib-trametinib e 59 mesi nel braccio di controllo. Al momento del cut-off dei dati, 190 pazienti (il 43,3%) assegnati alla combinazione dei farmaci ‘target’ e 262 controlli (il 60,6%) avevano avuto una recidiva o erano deceduti.

Dopo 5 anni, l’RFS mediana (durata di tempo dopo il quale il 50% dei pazienti è ancora vivo e libero da recidiva) non è ancora stata raggiunta nel gruppo trattato con i due inibitori (IC al 95% 47,9 mesi-NR), mentre è risultata di 16,6 mesi (IC al 95% 12,7-22,1) nel gruppo di controllo, differenza che si traduce in una riduzione del 49% del rischio relativo di recidiva o decesso associata al trattamento con dabrafenib-trametinib (HR 0,51; IC al 95% 0,42-0,61).

La percentuale di pazienti ancora vivi e senza segni di recidiva è risultata superiore con la combinazione rispetto al placebo sia a 4 anni (55% contro 38%) sia a 5 anni (52% contro 36%).

«Nei pazienti in stadio III, quelli che presentano un coinvolgimento dei linfonodi regionali e, quindi, un alto rischio di recidiva di malattia, è importante anticipare il trattamento con la terapia mirata dabrafenib-trametinib, perché con questa strategia terapeutica è possibile ottenere una rilevante riduzione del rischio di recidiva in una significativa percentuale di pazienti, altrimenti destinati a una ripresa di malattia, molto spesso non guaribile quando è ormai recidivata» ha sottolineato Mandalà.

Beneficio a lungo termine di RFS con dabrafenib-trametinib, anche in tutti i sottogruppi
Il beneficio di RFS fornito dalla combinazione è risultato simile in tutti i sottogruppi di pazienti indipendentemente dallo stadio della malattia: IIIA (HR 0,61; IC al 95% 0,35-1,07), IIIB (HR 0,5; IC al 95% 0,37-0,67) e IIIC (HR 0,48; IC al 95% 0,36-0,64).

La DMFS mediana non era ancora stata raggiunta in nessuno dei due gruppi al momento dell’ultima analisi, ma i risultati sono comunque a favore della combinazione dabrafenib-trametinib (HR 0,55; IC al 95% 0,44-0,7).

«Un altro dato importante dello studio indica che a 5 anni circa oltre il 65% dei pazienti trattati con la terapia target non presentava metastasi a distanza (contro il 56% del braccio di controllo, ndr) e si può prevedere che più del 50% dei pazienti rimarrà libero da recidive grazie a questo trattamento precoce, somministrato in via precauzionale, dopo un intervento di resezione nei pazienti in stadio III» ha sottolineato Mandalà.

I risultati relativi all’OS non sono stati aggiornati rispetto a quelli già comunicati in precedenza, perché al momento del cutoff dei dati non si era ancora verificato il numero prespecificato di eventi necessario per l'analisi finale.

Terapia orale interamente domiciliare
Inoltre, gli autori non hanno eseguito analisi aggiornate riguardo alla sicurezza perché tutti i pazienti avevano già completato il trattamento al momento dell'analisi primaria.

In ogni caso, ha osservato Mandalà, «si conferma che questa combinazione può dare alcune tossicità in acuto, mentre si assume il trattamento, ma non ci sono tossicità croniche a lungo termine che permangono nei pazienti. La tossicità più importante è la febbre, per la quale vi è in ogni caso un protocollo validato di gestione che permette alla stragrande maggioranza dei pazienti di concludere l’anno di terapia».

Inoltre, ha aggiunto l’autore, «il profilo di tollerabilità del trattamento consente di mantenere una buona qualità di vita con una facile aderenza alla cura nella maggior parte dei pazienti, con un vantaggio non indifferente: trattandosi di una terapia orale, il trattamento è interamente domiciliare».

Durata del trattamento solo di un anno
«Cinque anni di follow up rappresentano un traguardo clinicamente ed emotivamente significativo» ha sottolineato Queirolo. Infatti, «La maggioranza delle recidive, nei pazienti con melanoma in stadio III, si manifesta entro 5 anni e il melanoma ricorrente con mutazione di BRAF, una volta che si è diffuso agli altri organi, può essere pericoloso e più difficile da curare rispetto alla malattia iniziale.

«L'utilizzo di una combinazione di farmaci capaci di colpire due bersagli ha già portato risultati fino a qualche anno fa insperati nella fase avanzata della malattia e, oggi, conferma di poter cambiare la storia della neoplasia anche in uno stadio precoce» ha aggiunto la professoressa.

Inoltre, ha rimarcato Queirolo, «la durata del trattamento con dabrafenib e trametinib è solo di un anno. La prospettiva di una ‘fine’ della terapia, di solito non possibile nel melanoma metastatico, rappresenta un notevole vantaggio psicologico per pazienti spesso giovani».

L’importanza del test di BRAF fin dall’inizio
«La mutazione V600 (E o K, ndr) del gene BRAF è presente in circa il 50% dei casi di melanoma» ha spiegato Michele Del Vecchio, Responsabile della Struttura Semplice Oncologia Medica Melanomi della Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori di Milano. «Si tratta di una mutazione genetica che fa sì che il gene BRAF produca una proteina alterata, cioè cronicamente attivata, che stimola in maniera continuativa la proliferazione delle cellule tumorali».

«La terapia mirata con dabrafenib più trametinib agisce in maniera selettiva, spegnendo l’attività della proteina BRAF mutata, bloccando quindi l’evoluzione del tumore e garantendo un’elevata efficacia e una maggiore aspettativa di vita ai pazienti» ha aggiunto l’esperto.

«Da qui l’importanza di tracciare un identikit completo e dettagliato del melanoma, già a partire dalle fasi precoci, grazie al test per la determinazione dello stato mutazionale di BRAF, che consiste in un esame di laboratorio eseguito su un campione di tessuto (sul melanoma primitivo o sulle metastasi ai linfonodi regionali)» ha spiegato Del Vecchio, sottolineando anche l’importanza di una stretta collaborazione multidisciplinare tra le diverse figure professionali coinvolte nella gestione del paziente: dermatologo, radiologo, anatomopatologo, biologo molecolare, oncologo medico e chirurgo.

La richiesta di valutare la presenza di mutazioni BRAF, ha specificato lo specialista, parte generalmente dal chirurgo, mentre la valutazione viene eseguita dal biologo molecolare, a cui l’anatomopatologo invia il tessuto, affinché già alla prima visita l’oncologo medico possa disporre di questa informazione, per decidere quale sia la terapia più adeguata al paziente.

Hauschild, et al. Long-term benefit of adjuvant dabrafenib + trametinib (D+T) in patients (pts) with resected stage III BRAF V600–mutant melanoma: Five-year analysis of COMBI-AD. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 10001).
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