Anche se i due inibitori di BRAF dabrafenib e vemurafenib e hanno un’efficacia clinica paragonabile nel trattamento del melanoma, il primo potrebbe essere più vantaggioso sul fronte della sicurezza ematologica. A suggerire questa possibilità è uno studio di un gruppo svizzero-tedesco, appena pubblicato su Annals of Oncology, nel quale vemurafenib ha mostrato di ridurre le conte dei linfociti periferici, mentre dabrafenib no.

"Crediamo che i nostri dati indichino come si debbano indagare singolarmente gli effetti immunomodulatori degli inibitori di BRAF. Sul piano clinico, i nostri risultati potrebbero essere rilevanti per le terapie combinate a base di inibitori selettivi di BRAF e per le immunoterapie" ha detto il primo autore dello studio, Bastian Schilling, della Clinica dermatologica del West German Cancer Center, presso l’Università di Duisburg-Essen, in Germania.

Nel lavoro appena uscito, Schilling e i suoi colleghi fanno notare che queste combinazioni potrebbero rivelarsi utili per evitare le carenze dei singoli agenti nel trattamento del melanoma. Tuttavia, poco si sa dei possibili effetti immunomodulatori degli stessi inibitori di BRAF.

Invece, scrivono i ricercatori nelle conclusioni, una piena comprensione di tali effetti potrebbe essere cruciale per implementare con successo terapie combinate formate da inibitori di BRAF e agenti immunomodulatori.

Per indagare su questo tema, i ricercatori hanno valutato i dati clinici, la conta leucocitaria e i livelli di lattico deidrogenasi (LDH) di un gruppo di pazienti colpiti da un melanoma, di cui 277 trattati con vemurafenib e 65 con dabrafenib.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana e la sopravvivenza globale (OS) mediana sono risultate simili nel gruppo trattato con vemurafenib e in quello trattato con dabrafenib: rispettivamente 21,3 settimane contro 21,0 e 44,1 settimane contro 46,3.

Valori elevati di LDH pre-trattamento sono risultati associati a una PFS e un’OS inferiori in entrambi i gruppi.

Durante la terapia, i linfociti periferici hanno subito una diminuzione mediana del 24,3% nel gruppo trattato con vemurafenib, mentre sono rimasti invariati nei pazienti trattati con dabrafenib. Fino a un po’ di tempo fa, scrivono i ricercatori, si pensava che la perdita di linfociti periferici fosse correlata alla progressione della malattia piuttosto che al trattamento antitumorale.

Inoltre, nei pazienti trattati con vemurafenib, la differenziazione dei linfociti periferici ha mostrato una significativa diminuzione delle cellule T CD4+ (P < 0,05). Tuttavia, la sopravvivenza di queste cellule non sembra essere stata influenzata, in quanto non si è trovato alcun aumento della frequenza delle cellule CD4+ apoptotiche, il che fa pensare a un cambiamento di fondo nella loro distribuzione compartimentale.

“Il motivo della diminuzione delle cellule T circolanti CD4+ nei pazienti in terapia con vemurafenib resta poco chiaro e deve essere indagato negli studi a venire" scrivono gli autori, che hanno anche osservato un aumento della popolazione cellulare CCR7 + CD45RA + (naïve) e una diminuzione della CCR7 + CD45RA - (della memoria centrale) in questi pazienti.

In più, nei campioni ottenuti durante il trattamento con vemurafenib, i ricercatori hanno osservato una riduzione significativa rispetto al valore di partenza della secrezione dell’interferone-gamma e dell’interleuchina-9 da parte delle cellule CD4+.

Nonostante queste differenze inaspettate, gli autori concludono prudentemente che, non essendo mai stato fatto uno studio di confronto testa a testa tra i due agenti, al momento non ci sono prove per preferire vemurafenib o dabrafenib.

B. Schilling, et al. Differential influence of vemurafenib and dabrafenib on patients’ lymphocytes despite similar clinical efficacy in melanoma. Ann Oncol. 2014;25(3):747-53; doi: 10.1093/annonc/mdt587.
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