Melanoma, identificati fattori che influenzano gli outcome con dabrafenib/trametinib

Nei pazienti con melanoma metastatico portatori della mutazione BRAF V600 trattati in prima linea con dabrafenib e trametinib, i livelli basali di LDH e il numero di siti in cui è presente la malattia sembrano essere i fattori più significativi nell'influenzare la sopravvivenza. A suggerirlo è un'analisi combinata di tre studi randomizzati, la più ampia finora eseguita su questa popolazione di pazienti, presentata in occasione del congresso della Society for Melanoma Research.

Nei pazienti con melanoma metastatico portatori della mutazione BRAF V600 trattati in prima linea con dabrafenib e trametinib, i livelli basali di LDH e il numero di siti in cui è presente la malattia sembrano essere i fattori più significativi nell’influenzare la sopravvivenza. A suggerirlo è un’analisi combinata di tre studi randomizzati, la più ampia finora eseguita su questa popolazione di pazienti, presentata in occasione del congresso della Society for Melanoma Research.

Dall’analisi, che ha riguardato oltre 600 pazienti, emerge che i soggetti con livelli di LDH inferiori ai limiti superiori di normalità e un melanoma coinvolgente non più di tre siti hanno avuto una sopravvivenza globale (OS) a un anno del 90% e un OS a 3 anni del 70%; inoltre, questi pazienti hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS) a un anno del 61% e una PFS a 3 anni del 33%.

"Anche i pazienti che hanno avuto una risposta completa hanno avuto buoni risultati" ha detto l’autrice principale del lavoro, Georgina Long, del Melanoma Institute Australia. Infatti, il 95% dei pazienti che avevano avuto risposte competi era vivo dopo un anno e l’88% era ancora vivo 3 anni dopo il trattamento.

Nello studio, la Long e i colleghi hanno combinato i risultati di due studi di fase III: COMBI-V, in cui si è confrontato il trattamento con la combinazione dabrafenib più trametinib contro il solo vemurafenib, e lo studio COMBI-D, in cui si è confrontata la combinazione dabrafenib più trametinib contro il solo dabrafenib; inoltre è stato incluso nell'analisi anche uno studio di fase I/II su 54 pazienti in cui si è confrontato dabrafenib con trametinib.

Obiettivo dei ricercatori era definire le caratteristiche cliniche associate con la progressione e la loro influenza sulla sopravvivenza post-progressione. Dopo un follow-up mediano di 20 mesi, 221 pazienti erano ancora in vita e non mostravano segni di progressione, mentre 290 erano morti.

La Long e gli altri ricercatori hanno analizzato i fattori di base noti per essere associati alla prognosi nei pazienti con melanoma, tra cui l'età, l’indice di massa corporea, il diametro della lesione target, il livello di LDH, il sesso, l’ECOG performance status, il numero di siti di malattia e l’eventuale presenza di malattia viscerale.

"Dopo l'analisi multivariata sono rimasti solo quattro fattori che hanno influenzato la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione: i livelli di LDH, l’ECOG performance status, il numero di organi interessati dal melanoma e il sesso" ha detto l’oncologa. Il fattore di rischio più importante, tuttavia, è risultato il livello di LDH.

"I pazienti con livelli di LDH normali hanno mostrato di avere un rischio di progressione inferiore del 71% e un rischio di decesso inferiore del 77% rispetto a quelli con valori fuori norma” ha riferito la Long.

Quando i ricercatori hanno analizzato la PFS tra i pazienti con livelli di LDH normali rispetto a coloro che avevano livelli di LDH oltre il limite superiore di normalità hanno trovato tra coloro che avevano livelli elevati di LDH (219 pazienti) una PFS a 3 anni di appena il 13% e una PFS a 3 anni ancora più bassa, solo il 2%, nei 70 che avevano livelli di LDH oltre due volte il limite superiore di normalità.

Anche considerando l'impatto del numero di sedi coinvolte dalla malattia, si è visto che livelli anomali di LDH avevano più probabilità di influire negativamente sugli outcome. Infatti, nei pazienti con livelli di LDH normali e con un melanoma coinvolgente più di tre sedi la PFS a 3 anni è risultata del 17%.

Dopo l'analisi multivariata, i livelli di LDH si sono rivelati un fattore più importante ai fini dell’OS anche del numero di siti interessati dalla malattia o dell’ECOG performance status. I 398 pazienti con livelli normali di LDH hanno mostrato un’OS a 3 anni del 57%, mentre quelli con livelli di LDH al di sopra del limite superiore di normalità un’OS a 3 anni del 7%.

I pazienti che hanno avuto i risultati peggiori peggiori in termini di sopravvivenza sono risultati i 70 che avevano livelli di LDH oltre due volte il limite superiore di normalità, nei quali l’OS a 2 e a 3 anni è risultata del 7%. I 149 pazienti con livelli di LDH compresi tra il limite superiore di normalità e un livello due volte maggiore hanno mostrato un’OS a 2 anni del 33% e un’OS a 3 anni del 9%.

I ricercatori hanno poi analizzato i fattori che hanno influenzato la sopravvivenza dopo la progressione, scoprendo che l’unico era il pattern di progressione della malattia.

I pazienti in cui si è avuta una progressione delle lesioni basali sono sopravvissuti per soli 10,1 mesi dopo la progressione. Coloro che hanno sviluppato nuove lesioni non nel sistema nervoso centrale sono sopravvissuti per 9,5 mesi, mentre quelli che hanno sviluppato nuove lesioni nel sistema nervoso centrale sono sopravvissuti solo 3,8 mesi dopo la progressione e quelli in cui si è avuta progressione delle nuove lesioni basali e lo sviluppo di nuove lesioni sono sopravvissuti per 4 mesi dopo la progressione.

"Questi risultati ci mostrano che non conta solo la cinetica della progressione. La sopravvivenza non è solo questione di velocità, ma dipende anche dal pattern di progressione che si verifica” ha affermato la Long. Invece, nessuna delle caratteristiche basali dei pazienti si è dimostrata predittiva degli outcome di sopravvivenza dopo la progressione..

"I dati sui pazienti con la sopravvivenza peggiore sono importanti, perché ci consentiranno di fare ricerca traslazionale sui tessuti tumorali per capire quali target potrebbero migliorare gli outcome" ha detto l’oncologa.

L’autrice ha anche riferito che i ricercatori cercheranno ora di costruire un modello per analizzare l'influenza dei livelli dei LDH tra i pazienti che hanno avuto una risposta completa e la sopravvivenza maggiore, per cercare di capire se siano più importanti come fattori predittivi dell’outcome i livelli di LDH o la risposta completa.