Melanoma, il betabloccante propanololo potrebbe ritardarne la progressione

Un 'vecchio' antipertensivo, il betabloccante propanololo, potrebbe vivere una nuova giovinezza in un ambito del tutto diverso da quello nel quale è stato studiato inizialmente ed è ampiamente utilizzato. Sembra, infatti, che il farmaco sia in grado di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti affetti da melanoma cutaneo e a suggerirlo sono i risultati di un piccolo studio prospettico di un gruppo italiano, pubblicato di recente online su JAMA Oncology.

Un ‘vecchio’ antipertensivo, il betabloccante propanololo, potrebbe vivere una nuova giovinezza in un ambito del tutto diverso da quello nel quale è stato studiato inizialmente ed è ampiamente utilizzato. Sembra, infatti, che il farmaco sia in grado di prolungare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti affetti da melanoma cutaneo e a suggerirlo sono i risultati di un piccolo studio prospettico di un gruppo italiano, pubblicato di recente online su JAMA Oncology.

"In assenza di studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, il nostro è il primo studio off-label di cui siamo a conoscenza in cui si è valutato il propranololo per il trattamento del melanoma. Questi risultati confermano osservazioni recenti secondo le quali i beta-bloccanti proteggono i pazienti con un melanoma cutaneo spesso dalla recidiva della malattia" scrivono gli autori, coordinati da Vincenzo De Giorgi, dell’Azienda Sanitaria Toscana Centro, in collaborazione con l'Università di Firenze.
Gli studi di laboratorio hanno dimostrato che i beta-bloccanti inibiscono l'angiogenesi e la migrazione delle cellule del melanoma, bloccando le risposte dipendenti dalla noradrenalina, spiegano i ricercatori nell’introduzione. Inoltre, sottolineano De Giorgi e i colleghi, lo stress cronico sembra contribuire alla progressione dei tumori, compreso il melanoma.

Nel 2011, De Giorgi e altri colleghi hanno osservato che i pazienti con melanoma che assumevano beta-bloccanti per altre malattie avevano un rischio più basso di progressione della malattia rispetto a coloro che non ne facevano uso.

“Avevamo già pubblicato in passato su riviste americane uno studio retrospettivo. Seguendo pazienti con melanoma, ci eravamo accorti che in alcuni la neoplasia restava in uno stato dormiente, non progrediva. Questi malati, lungo-sopravviventi, non passavano allo stadio metastatico e, facendo dei controlli, abbiamo visto che tutti assumevano betabloccanti per diversi motivi, fra cui l’ipertensione. Abbiamo deciso così di approfondire e, nello studio appena pubblicato, abbiamo somministrato il propranololo ‘off label’, sotto la nostra responsabilità, a un gruppo di pazienti con diagnosi di melanoma a rischio di progressione” racconta il professore.

Tra i vari betabloccanti, specifica il dermatologo, è stato scelto proprio propranololo perché “è un agente non selettivo che va a coprire tutti i recettori”.

Per confermare la loro osservazione preliminare, De Giorgi e gli altri ricercatori hanno arruolato 53 pazienti con melanoma in stadio da IB a IIIA, senza evidenze di metastasi, di cui 19 al momento della diagnosi hanno accettato di assumere propranololo 80 mg/die come trattamento adiuvante off-label (coorte PROP), mentre i 34 che hanno rifiutato sono stati utilizzati come gruppo di controllo (coorte No-PROP).

Le caratteristiche demografiche e cliniche di base, nonché i fattori prognostici primari erano simili nelle due coorti, anche se i pazienti trattati col betabloccante presentavano in misura maggiore ulcerazioni.

Dopo un follow-up mediano di 3 anni, 14 dei controlli (il 41,2%) hanno mostrato una progressione del melanoma contro tre dei pazienti trattati con il beta-bloccante (il 15,8%). Sei pazienti (il 17,7%) della coorte che non assumeva propranololo sono morti, di cui cinque a causa del melanoma, mentre nella coorte trattata con il betabloccante i decessi sono stati due (10,5%), di cui uno legato al melanoma. Il modello di Cox ha confermato che l’assunzione di propanololo al momento della diagnosi era inversamente correlata alla recidiva del melanoma e associata a una riduzione circa dell’80% del rischio di progressione (HR 0,18; IC al 95% 0,04-0,89; P = 0,03).

“È un risultato promettente, perché il farmaco costa pochi euro rispetto ai migliaia delle altre terapie e ha effetti collaterali praticamente nulli” osserva il dermatologo.
Inoltre, scrivono De Giorgi e i colleghi nella discussione “Questo studio è in linea con l'attuale politica di ‘riposizionamento di farmaci’ in oncologia. Riposizionare l’ampio arsenale di agenti approvati originariamente per indicazioni non oncologiche potrebbe rivelarsi una strategia attraente e poco costosa per offrire opzioni terapeutiche più efficaci ai pazienti affetti da un tumore”.
Ora, concludono i ricercatori, "occorre fare studi clinici randomizzati e controllati con placebo per chiarire in modo definitivo il ruolo dei beta-bloccanti nella riduzione del rischio di progressione del melanoma e cercare di identificare il sottotipo di recettore coinvolto in quest’effetto protettivo".

Sul primo fronte, anticipa De Giorgi, “fra qualche mese partirà un trial randomizzato in doppio cieco: uno studio multicentrico in tutta Italia che coinvolgerà circa 400 pazienti, di cui 200 trattati con propranololo e 200 con un placebo”.

Per quanto riguarda il meccanismo d’azione, le ipotesi da approfondire sono due. “La prima è correlata all’effetto anti-angiogenico già noto del farmaco. Il propranololo, infatti, è usato per il trattamento degli emangiomi nei neonati, proprio per ottenere una riduzione della vascolarizzazione e della crescita” di questo tumore vascolare benigno".

“L’altra possibilità è che il propranololo vada a contrastare tutte quelle sostanze adrenergiche, come adrenalina e noradrenalina, che stimolano la crescita tumorale. In aggiunta, stiamo già lavorando per capire quali siano i recettori delle cellule del melanoma che interagiscono con il betabloccante, in modo da poter eventualmente individuare i pazienti che rispondono più di altri alla terapia” conclude lo specialista.

V. De Giorgi, et al. Propranolol for Off-Label Treatment of Patients With MelanomaResults From a Cohort Study. JAMA Oncol. 2017; doi:10.1001/jamaoncol.2017.2908.

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2655005