Melanoma in stadio II/III resecato, livelli circolanti di DNA tumorale predittivi di ricaduta precoce

Livelli elevati di DNA tumorale circolante (ctDNA) sono risultati predittivi di outcome peggiori sia in termini di recidiva sia di sopravvivenza nei pazienti oncologici con melanoma in stadio II/III resecato in uno studio pubblicato di recente su Annals of Oncology.

Livelli elevati di DNA tumorale circolante (ctDNA) sono risultati predittivi di outcome peggiori sia in termini di recidiva sia di sopravvivenza nei pazienti oncologici con melanoma in stadio II/III resecato in uno studio pubblicato di recente su Annals of Oncology.

Utilizzando la PCR digitale su goccia del plasma, Rebecca J. Lee, del Cancer Research UK Manchester Institute, e i colleghi hanno rilevato la presenza di mutazioni di BRAF e NRAS nel plasma di 161 pazienti con melanoma in stadio II/III ad alto rischio post-intervento. Hanno così scoperto che i pazienti con livelli più elevati di ctDNA avevano un intervallo più libero da malattia, un intervallo libero da metastasi a distanza e una sopravvivenza globale (OS) a 5 anni significativamente più brevi.

"La maggior parte dei pazienti con ctDNA rilevabile hanno recidivato entro un anno dall'intervento chirurgico, a suggerire che il ctDNA nel plasma sembra rivelare la presenza di una malattia metastatica occulta che non appare evidente nell'imaging radiologico" scrivono i ricercatori.

"In particolare, siamo stati in grado di identificare pazienti con melanoma ad alto rischio sia di recidiva metastatica a distanza sia di recidiva locale, il che è coerente con gli studi che dimostrano che il ctDNA può segnalare la presenza di malattia micrometastatica dopo la chemioterapia neoadiuvante dopo la resezione chirurgica nel cancro al seno e dopo la chirurgia nel cancro del colon-retto in stadio II" aggiunge il gruppo.
In questo studio, la Lee e i colleghi hanno prelevato biopsie tumorali come parte dello studio AVAST-M, che ha confrontato bevacizumab e placebo in 1343 pazienti con melanoma in stadio II/III resecato ad alto rischio. In questa analisi retrospettiva, hanno analizzato il ctDNA portatore di mutazioni di BRAF o NRAS al basale. Mutazioni di BRAF sono state trovate in 132 campioni e quelle di NRAS in 29.
I ricercatori hanno rilevato il ctDNA in 19 campioni di plasma (il 12%). Dei campioni positivi, 15 presentavano una mutazione di BRAF e quattro una mutazione di NRAS.

I pazienti con livelli rilevabili di ctDNA hanno una riduzione significativa sia dell’intervallo libero da malattia (HR 3,12; IC al 95% 1,79-5,47; P < 0,0001) sia dell’intervallo libero da metastasi a distanza (HR 3,22; IC al 95% 1,80-5,79; P < 0,0001) rispetto a quelli con livelli non rilevabili di ctDNA. L'intervallo mediano libero da malattia è risultato di 0,3 anni nel gruppo con ctDNA rilevabile contro 4,2 anni in quello con ctDNA non rilevabile, mentre l'intervallo mediano libero da metastasi a distanza è risultato rispettivamente di 0,6 anni nel primo gruppo e non è stato ancora raggiunto nel secondo dopo 5 anni di follow-up. Queste differenze sono rimaste significative anche dopo che i ricercatori hanno aggiustato i dati tenendo conto del performance status e dello stadio della malattia.

Inoltre, i pazienti con ctDNA rilevabile hanno mostrato un’OS a 5 anni solo del 33% contro 65% in quelli con ctDNA non rilevabile e questo parametro è risultato significativamente peggiore sia nel primo gruppo (HR 2,63; IC al 95% 1,40-4,96; P = 0,003) anche dopo l’aggiustamento dei dati in funzione del performance status (HR 2,50; IC al 95% 1,32-4,74; P = 0,005). Dopo 5 anni di follow-up, l’OS mediana è risultata di 2,9 anni nel gruppo con ctDNA rilevabile e non è stata raggiunta in quello con ctDNA non rilevabile.

"La capacità di predire la progressione verso la malattia in stadio IV è diventata estremamente importante alla luce della recente scoperta che gli inibitori dei checkpoint immunitari migliorano la sopravvivenza nel melanoma in stadio III” scrivono i ricercatori.

Inoltre, aggiunge il gruppo, il rilevamento del ctDNA consente l'identificazione di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio di recidiva precoce e di sopravvivenza inferiore, consentendo di stratificare i pazienti in modo da sottoporre questo gruppo a regimi adiuvanti associati a una tossicità superiore, ma con maggiori potenzialità di efficacia.

R.J. Lee, et al. Circulating tumor DNA predicts survival in patients with resected high risk stage II/III melanoma. Annals of Oncology, mdx717, https://doi.org/10.1093/annonc/mdx717
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