Melanoma in stadio III/IV, conferme di superiorità di nivolumab a 36 mesi rispetto al confronto attivo. #ESMO19

In pazienti con melanoma resecato in stadio III/IV e alto rischio di recidiva, è stato osservato un superiore beneficio in termini di sopravvivenza senza recidive in quelli trattati con nivolumab rispetto al farmaco di confronto attivo ipilimumab. Tale beneficio è apparso costante in base allo stadio della malattia, ai livelli di espressione di PD-L1 e allo stato BRAF. Sono questi i risultati a breve termine dello studio CheckMate 238 di fase 3 riportati a Barcellona nel corso del Congresso ESMO 2019.

In pazienti con melanoma resecato in stadio III/IV e alto rischio di recidiva, è stato osservato un superiore beneficio in termini di sopravvivenza senza recidive in quelli trattati con nivolumab rispetto al farmaco di confronto attivo ipilimumab. Tale beneficio è apparso costante in base allo stadio della malattia, ai livelli di espressione di PD-L1 e allo stato BRAF. Sono questi i risultati a breve termine dello studio CheckMate 238 di fase 3 riportati a Barcellona nel corso del Congresso ESMO 2019.

Lo studio CheckMate 238 e i risultati pregressi
I risultati aggiornati dello studio CheckMate 238 con 36 mesi di follow-up sono stati presentati da Jeffrey S. Weber del Perlmutter Cancer Center, NYU Langone Medical Center di New York. Gli esiti precedentemente riportati avevano mostrato che il beneficio di efficacia dimostrato con nivolumab rispetto a ipilimumab era stato mantenuto a 24 mesi.

Nel CheckMate 238 sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 15 anni con melanoma in stadio IIIB/C o IV completamente resecato.

I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato in proporzione 1: 1 a ricevere nivolumab alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (453 pazienti) o ipilimumab alla dose di 10 mg/kg ogni 4 settimane per 4 dosi e successivamente ogni 12 settimane (453 pazienti) per 1 anno o meno o fino al verificarsi di una recidiva della malattia o di una tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) e gli endpoint esplorativi includevano la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS) in pazienti con malattia in stadio III, nonché potenziali biomarcatori di efficacia.

Maggiore beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva
A un follow-up mediano di 36 mesi, i pazienti in trattamento con nivolumab avevano una RFS superiore rispetto ai pazienti trattati con ipilimumab (HR 0,68; IC al 95% 0,56-0,82; p <0,0001).

Nei rispettivi bracci di trattamento, i tassi di RFS a 3 anni sono stati del 58% contro il 45%; con nivolumab rispetto a ipilimumab si sono verificati 188 contro 239 eventi nei 453 pazienti in ciascun braccio di trattamento. La DMFS è risultata migliorata con nivolumab rispetto a ipilimumab, con un HR 0,78 (IC 95% 0,62-0,99).

Esiti costanti nelle analisi prespecificate di sottogruppo
Sono state eseguite analisi di sottogruppi prespecificate che hanno fornito risultati coerenti con i risultati nella popolazione complessiva a 36 mesi e con l'analisi effettuata a 24 mesi.  Gli hazard ratio (HR) hanno favorito nivolumab rispetto all'ipilimumab nei vari stadi della malattia: stadio IIIB (HR 0,70), stadio IIIC (HR 0,68) e stadio IV (HR 0,71).

La RFS è apparsa migliorata con nivolumab rispetto a ipilimumab nei pazienti con espressione di PD-L1 =/>5% (HR 0,57; IC al 95% 0,39-0,83) e nei pazienti con espressione di PD-L1 <5% (HR 0,73; IC al 95% 0,58 -0,92). La RFS ha favorito nivolumab rispetto a ipilimumab anche nei pazienti con BRAF mutato (HR 0,79; IC al 95% 0,59–1,06) e BRAF wild-type (HR 0,60; IC al 95% 0,45-0,80).

Una valutazione della DMFS ha rivelato risultati simili a favore di nivolumab per le stesse caratteristiche della malattia: stadio IIIB HR 0,78 e stadio IIIC HR 0,81.

La DMFS è stata migliorata con nivolumab rispetto a ipilimumab nei pazienti con espressione di PD-L1 =/>5% (HR 0,66; IC al 95% 0,41-1,06) e nei pazienti con espressione di PD-L1 <5% (HR 0,83; IC al 95% 0,63 -1,10). Nivolumab ha migliorato la DMFS rispetto a ipilimumab nei pazienti con BRAF mutato (HR 0,84; IC al 95% 0,58-1,20) e BRAF wild-type (HR 0,75; IC al 95% 0,53-1,07).

Valutati potenziali biomarker di efficacia del trattamento
I ricercatori hanno valutato l'associazione della RFS con una firma di espressione genica tumorale di interferone-gamma tumorale, il carico mutazionale tumorale (TMB), l'infiltrazione tumorale di cellule T CD8+ e i livelli di cellule mieloidi soppressorie (MDSC).

A livello individuale, elevati livelli di TMB, alti livelli di espressione genica di interferone-gamma, alti livelli di infiltrazione delle cellule T CD8 + e bassi livelli di MDSC sono risultati correlati a una migliore RFS sia con nivolumab sia con ipilimumab sulla base di dati a 36 mesi.

L'analisi delle combinazioni dei biomarcatori (anche sulla base di dati a 36 mesi) ha suggerito che livelli elevati TMB e firma dell'espressione genica dell’interferone-gamma sono correlati con una migliore RFS sia con nivolumab che con ipilimumab. Sono state inoltre osservate correlazioni tra la combinazione dei livelli TMB e MDSC o MDSC e i livelli di firma dell'espressione genica dell'interferone-gamma e la RFS.

Il “take-home” message dei ricercatori
I ricercatori hanno concluso che nivolumab ha continuato a dimostrare un'efficacia superiore rispetto a ipilimumab a 36 mesi di follow-up in pazienti con melanoma in stadio III/IV ad alto rischio di recidiva. Questa efficacia superiore è stata osservata in tutti i sottogruppi in base allo stadio della malattia, all'espressione di PD-L1 e allo stato di BRAF.

A.Z.

Weber JS, et al. Adjuvant nivolumab (NIVO) versus ipilimumab (IPI) in resected stage III/IV melanoma: 3-year efficacy and biomarker results from the phase III CheckMate 238 trial. Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5):v533-534. 10.1093/annonc/mdz255
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