Melanoma, inibitori dei checkpoint immunitari allungano la vita anche nei pazienti con metastasi cerebrali

Oncologia-Ematologia

Il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari ha pił che raddoppiato il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 4 anni nei pazienti con melanoma e metastasi cerebrali. Lo rivela uno studio pubblicato di recente sulla rivista Cancer Immunology Research.

Il trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari ha più che raddoppiato il tasso di sopravvivenza globale (OS) a 4 anni nei pazienti con melanoma e metastasi cerebrali. Lo rivela uno studio pubblicato di recente sulla rivista Cancer Immunology Research.

“I risultati delle nostre analisi indicano che gli inibitori dei checkpoint immunitari possono fornire un beneficio terapeutico significativo ai pazienti con melanoma metastatico, compresi quelli con diffusione al sistema nervoso centrale" dichiara in un comunicato stampa David A. Reardon, direttore clinico del Centro di Neuro-oncologia del Dana-Farber Cancer Institute di Boston e professore di medicina presso la Harvard University.

"Allo stesso tempo, però, non tutti i pazienti ne traggono beneficio, il che indica come servano ancora molti studi per ottimizzare il potenziale delle risposte immunitarie antitumorali nei confronti delle metastasi cerebrali".

L'immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari e le terapie mirate contro la mutazione BRAF V600 hanno dato finora risultati estremamente promettenti per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato; tuttavia, il beneficio di sopravvivenza per i pazienti con metastasi cerebrali finora era sconosciuto.

"L’immunoterapia basata sul blocco dei checkpoint immunitari ha rivoluzionato il modo in cui curiamo i pazienti con melanoma avanzato, portando in molti di essi a risposte terapeutiche di lunga durata" ha aggiunto J. Bryan Iorgulescu, del dipartimento di oncologia medica presso il Dana-Farber Cancer Institute, e primo firmatario dello studio.

"Tuttavia, molti dei primi studi clinici sull’immunoterapia con inibitori dei checkpoint immunitari avevano arruolato pochi pazienti con melanoma e metastasi cerebrali - nonostante la loro elevata incidenza - e quindi i benefici di sopravvivenza di queste terapie per questo significativo sottogruppo di pazienti finora erano poco chiari".

Per il loro studio, i ricercatori hanno analizzato il National Cancer Database identificando 2753 pazienti con diagnosi di melanoma in stadio IV e metastasi cerebrali tra il 2010 e il 2015.
I ricercatori hanno stratificato i pazienti in base alla localizzazione delle metastasi: il 39,7% aveva solo metastasi cerebrali e il 60,3% sia metastasi cerebrali sia metastasi extracraniche.
I pazienti con metastasi cerebrali e con malattia extracranica avevano un coinvolgimento polmonare (nell’82,9% dei casi), epatico (8,1%), osseo (6%), sottocutaneo o linfonodale (3%).

I fattori predittivi indipendenti di metastasi solo cerebrali erano la giovane età e la provenienza geografica.

I 299 pazienti con metastasi cerebrali non sottoposti a trattamento hanno mostrato un’OS mediana di 1,8 mesi (IC al 95% 1,5-2,3) e un’OS a un anno del 12,4% (IC al 95% 8,9-16,6).
La Food and Drug Administration (Fda) ha approvato l'inibitore del checkpoint immunitario CTLA-4 ipilimumab e l'inibitore di BRAF vemurafenib nel 2011, dopo di che l'81,6% dei pazienti dello studio ha sviluppato metastasi metastatiche cerebrali. Queste approvazioni hanno "rivoluzionato" il panorama del trattamento del melanoma, e sono state seguite da ulteriori approvazioni di farmaci mirati e immunoterapici.

Pertanto, i ricercatori hanno scelto il 2011 come momento di svolta, che ha segnato un cambiamento nel panorama terapeutico, e hanno confrontato l'OS stimata per i pazienti diagnosticati prima e dopo l'inizio di queste approvazioni dell'agenzia statunitense.

L’OS mediana per i pazienti con metastasi cerebrali è passata da 5,1 mesi (IC al 95% 4,6-5,8) prima dell'inizio delle approvazioni della Fda, a 6,2 mesi (IC al 95% 5,8-6,7) dopo l'avvio di tali approvazioni.
L’OS a 4 anni è quasi raddoppiata, passando dal 7,4% (IC al 95% 5,3-10) al 14,1% (IC al 95% 12,2-16,1).

Dopo l'avvio delle approvazioni della Fda, l’OS mediana è risultata di 4,8 mesi (IC al 95% 4,3-5,4) tra i pazienti con metastasi cerebrali e malattia extracranica, 9 mesi (IC al 95% 8-10,5) tra i pazienti con solo metastasi cerebrali, 17,5 mesi (IC al 95% 15,3-20) tra i pazienti con melanoma in stadio IV e malattia metastatica solo polmonare e 7,1 mesi (IC al 95% 5,6-8,7) tra i pazienti con melanoma in stadio IV e malattia metastatica solo al fegato.

Dopo l'inizio delle approvazioni dell’Fda, il 20,5% dei pazienti è stato trattato con inibitori dei checkpoint immunitari in prima linea; l'impiego di questi farmaci immunoterapici è passato dal 10,5%, nel 2011, al 34%, nel 2015 (P < 0,001).

L'analisi logistica multivariata ha evidenziato che i pazienti trattati con un inibitore dei checkpoint immunitari in prima linea tendevano ad essere più giovani, ad essere stati diagnosticati più recentemente, ad avere meno comorbidità, ad avere un'assicurazione privata o Medicare, ad essere stati diagnosticati più spesso nel New England, ad aver fatto una radioterapia cerebrale e ad avere metastasi in altre sedi.

L’immunoterapia di prima linea è risultata associata a un miglioramento sia dell’OS mediana - da 5,2 mesi (IC al 95% 4,7-5,9) a 12,4 mesi (IC al 95% 10,4-15,8) - sia dell’OS a 4 anni, passata dall'11,1% (IC al 95% 9,3-13,1) al 28,1% (IC al 95% 22,1-34,4).

L' analisi multivariata dei rischi proporzionali di Cox ha evidenziato un miglioramento dell’OS associato all'immunoterapia fra tutti i pazienti con metastasi cerebrali (HR 0,12; IC al 95% 0,03-0,49).
L’immunoterapia ha mostrato di offrire un beneficio di OS maggiore nel sottogruppo dei pazienti con sole metastasi cerebrali, per i quali l’OS mediana è passata da 7,7 mesi (IC al 95% 6,7-8,7) a 56,4 mesi (IC al 95% 25-NR). Anche l’OS a 4 anni è migliorata drasticamente, passando dal 16,9% (IC al 95% 13,5-20,6) al 51,5% (IC al 95% 38,9-62,8).

Tuttavia, l'immunoterapia ha portato a un miglioramento dell’OS mediana anche tra i pazienti con coinvolgimento extracranico, portandola da 3,9 mesi (IC al 95% 3,5-4,3) a 9,6 mesi (IC al 95% 7,8-11,1), così come dell’OS a 4 anni, passata dal 7% (IC al 95% 5,2-9,3) al 17,9% (IC al 95% 11,8-24,9).

In un gruppo più piccolo di pazienti (603) trattati con un farmaco mirato, il 9,8% ha fatto anche un trattamento aggiuntivo con un inibitore dei checkpoint immunitari, che ha portato a un ulteriore miglioramento dell’OS mediana (10,5 mesi contro 7,8 mesi; P = 0,05).

"I nostri risultati” scrivono i ricercatori “aiutano a colmare le lacune nelle prime sperimentazioni cliniche sugli inibitori dei checkpoint immunitari, dalle quali erano stati ampiamente esclusi i pazienti con melanoma in stadio IV con metastasi cerebrali, evidenziando in questi pazienti più che un raddoppio dell’OS mediana e dell’OS a 4 anni".

J.B. Iorgulescu, et al. Improved Risk-Adjusted Survival for Melanoma Brain Metastases in the Era of Checkpoint Blockade Immunotherapies: Results from a National Cohort. Cancer Immunol Res. 2018; doi: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0067.
leggi