I pazienti con un melanoma in stadio III ad alto rischio di recidiva, sottoposti a un terapia adiuvante con ipilimumab dopo la resezione completa, hanno mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da recidiva (RFS) rispetto a quelli trattati con un placebo nello studio di fase III EORTC 18071. I risultati del trial sono stati presentati al convegno Melanoma and Cutaneous Malignancies e pubblicati contestualmente su The Lancet Oncology. Nel gruppo trattato con il biologico, tuttavia, ci sono stati più eventi avversi correlati al sistema immunitario.

Tra i farmaci approvati per la terapia adiuvante del melanoma in stadio avanzato ci sono l'interferone alfa-2b e il peginterferone alfa-2b, spiegano nel’introduzione gli autori, coordinati da Alexander MM Eggermont, a capo del Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris, in Francia.

"Sono state utilizzate diverse schedule, soprattutto a causa della mancanza di efficacia dell'interferone nel melanoma avanzato, e quindi non ci sono indicazioni per la malattia in stadio IV" ha detto Eggermont presentando i dati al convegno. "I pazienti che ottengono un beneficio dalla terapia con interferone sono una minoranza, che è esattamente il motivo per cui il risultato complessivo delle terapie adiuvanti con interferone è marginale, e in genere ha un effetto solo sulla sopravvivenza libera da recidiva e non sulla sopravvivenza globale”. L’oncologo e i colleghi hanno quindi provato a valutare l’efficacia di ipilimumab come terapia adiuvante per questi pazienti nello studio EORTC 18701.

Lo studio è un trial multicentrico internazionale randomizzato, controllato e in doppio cieco, al quale hanno preso parte 951 pazienti con un melanoma con in stadio III completamente resecato, ad alto rischio di recidiva. Tra il luglio 2008 e l’agosto 2011, i partecipanti sono stati assegnati in parti uguali al trattamento con ipilimumab 10 mg/kg ogni 3 settimane per quattro volte, seguito da un terapia di mantenimento col farmaco ogni 3 mesi per un massimo di 3 anni, oppure un placebo.

L'età media dei pazienti del braccio ipilimumab era di 51 anni e quella dei pazienti del braccio placebo di 52. In ognuna delle due coorti, la maggioranza (il 62%) era rappresentata da uomini e in entrambe lo stadio più comune era il IIIB (nel 45% dei casi nel gruppo ipilimumab e nel 43% nel gruppo placebo).

L'endpoint primario era l’RFS (valutata da revisori indipendenti nella popolazione intention-to-treat), mentre rientravano tra gli endpoint secondari la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza, gi eventi avversi e la qualità della vita correlata alla salute.

I pazienti che hanno recidivato sono stati 234 nel braccio trattato con ipilimumab e 294 nel braccio placebo Dopo un follow up mediano di 2,74 anni, l’RFS mediana è risultata di 26,1 mesi nel gruppo in trattamento attivo contro 17,1 nel gruppo di controllo, differenza che si traduce in una riduzione significativa del rischio di recidiva (hazard ratio, HR, 0,75, P = 0,0013).

Inoltre, nel gruppo assegnato a ipilimumab si è registrata una RFS a 2 anni superiore (51,5% contro 43,8%), come pure una RFS a 3 anni superiore (46,5% contro 34,8%).

Un’analisi post hoc sui pazienti con malattia in stadio III microscopica ha evidenziato un’RFS a 3 anni del  57,6% con ipilimumab contro 39,2% con il placebo (HR 0,65; IC al 95% 0,45-0,96), mentre nel sottogruppo con linfonodi palpabili l’RFS a 3 anni è risultata rispettivamente del 37,8% contro 31,7% (HR 0,81; IC al 95% 0.61-1,08).

"Si tratta di un'osservazione importante perché in nessuno degli studi EORTC ... si era mai osservato un impatto significativo sui pazienti con malattia linfonodale palpabile trattati con un qualsivoglia interferone" ha sottolineato Eggermont.

I dati relativi all’OS e alla sopravvivenza libera d metastasi a distanza non erano ancora maturi al momento dell'analisi. "Mi aspetto che questi dati siano altamente coerenti con il beneficio osservato sull’RFS, se non migliori, perché in realtà il punto di forza della molecola sono gli effetti tardivi, e non necessariamente l'impatto a breve termine sull’RFS" ha detto l’autore.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento sono stati il 91,7% nel gruppo ipilimumab e l’ 83,1% nel gruppo di cotnrollo. Nel braccio placebo un maggior numero di pazienti ha interrotto il trattamento a causa della progressione della malattia (57,6% contro 28%), mentre nel braccio ipilimumab un maggior numero l’ha sospeso a causa di un evento avverso (48,8% contro 1,7%).

Inoltre, più pazienti trattati con ipilimumab hanno avuto eventi avversi gastrointestinali di qualsiasi grado (46,3% contro 17,7%), diarrea (41,4% contro 16,7%), colite (15,9% contro 1,3%), ipofisite (18,3% contro 0,4% ) ed eventi avversi epatici (25,1% vs 4,4%). Gli eventi avversi cutanei, gastrointestinali ed epatici di grado 2-4 associati all’anticorpo si sono risolti in un tempo mediano variabile tra 4 settimane e 5,5 settimane; Tuttavia, quelli endocrini si sono risolti dopo una mediana di 31 settimane.

Cinque pazienti sono deceduti a causa di eventi avversi correlati al farmaco nel braccio ipilimumab, tre dei quali a causa di una colite, uno a causa di una miocardite e un altro per una sindrome di Guillain-Barré. Nel gruppo placebo, invece, non sono stati riportati decessi legati al trattamento

"Sappiamo che ipilimumab ha le sue complessità, ma queste possono essere gestite adeguatamente con tutti gli algoritmi disponibili" ha detto Eggermont. "Tuttavia, bisogna essere molto consapevoli del fatto che ci sono stati cinque decessi legati alla somministrazione del farmaco" ha avvertito l’oncologo.

Per stabilire in via definitiva quale sia il valore di ipilimumab in questo setting, concludono Eggermont e i colleghi, bisognerà valutare ulteriormente il suo rapporto rischio-beneficio, a questo dosaggio e con questa schedula, basandosi sui dati di OS e sopravvivenza libera da metastasi a distanza, una volta disponibili.

Alessandra Terzaghi

A.M.M Eggermont, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2015; doi: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)70122-1
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