L'aggiunta di un fattore di crescita all’anticorpo monolonale ipilimumab può migliorare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con melanoma metastatico. È quanto emerge da uno studio randomizzato proof-of-concept di fase II, appena presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), a Chicago.
L’ OS a un anno è stata, infatti, del 67,9% nel gruppo trattato con ipilimumab più il fattore di crescita emopoietico GM-CSF contro il 51,2% nel gruppo trattato con il solo ipilimumab (P = 0,014).

Il GM-CSF viene somministrato spesso ai pazienti sottoposti a chemioterapia per stimolare o innescare la risposta immunitaria, mentre ipilimumab toglie i "freni" che impediscono al sistema immunitario di bloccare il melanoma colpendo l'antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4), una molecola che si ritiene abbia un ruolo chiave nella regolazione della risposta immunitaria, agendo come checkpoint che determina una sottoregolazione delle vie di attivazione delle cellule T.
Il nuovo studio, coordinato da Stephen Hodi, del Dana-Farber Cancer Institute di Boston, si fonda sul lavoro precedente del gruppo di Hodi che ha dimostrato per la prima volta il vantaggio offerto da ipilimumab sulla sopravvivenza globale nel melanoma metastatico. In questo studio, l'aggiunta del vaccino gp100 a ipilimumab non aveva aumentato l'effetto della terapia.
Tuttavia, nel topo, il blocco del CTLA-4 e la contemporanea somministrazione di GM-CSF hanno mostrato un effetto sinergico. Inoltre, le combinazioni dell’immunoterapia e del GM-CSF hanno dimostrato di offrire un beneficio nel carcinoma del colon e dell'ovaio e sono in corso di valutazione in studi di fase III sul linfoma e sul melanoma.
Per lo studio presentato a Chicago, Hodi e i suoi colleghi hanno arruolato 245 pazienti e li hanno assegnati al trattamento con ipilimumab 10 mg/kg ogni 3 settimane per quattro cicli, seguiti dallo stesso regime ogni 12 settimane, più GM-CSF 250 mcg per via sottocutanea nei giorni da 1 a 14 di cicli di 21 giorni, o con il solo ipilimumab secondo la stessa schedula. I partecipanti erano naive al trattamento o avevano già fatto una terapia di prima linea.
Il tempo mediano di follow-up è stato di 13,3 mesi e l’OS mediana è stata di 17,5 mesi con la combinazione ipilimumab più GM-CSF contro 12,7 mesi con il solo anticorpo (P = 0,0014). Inoltre, nei pazienti del braccio trattato con la combinazione è stata calcolata una riduzione del rischio di decesso del 36% rispetto a quelli trattati con il solo ipilimumab (HR 0,64).

La percentuale di risposta è stata del 14,7% nel gruppo ipilimumab più GM-CSF contro 11,3% nel gruppo solo ipilimumab, ma la differenza, in questo caso, non ha raggiunto la significatività statistica

Da notare, tuttavia, che ipilimumab è approvato alla dose di 3 mg/kg, nettamente inferiore ai 10 mg/kg utilizzati in questo trial. Anche al dosaggio più basso, ipilimumab può provocare reazioni avverse immuno-mediate gravi e mortali dovute all’attivazione e alla proliferazione delle cellule T a carico di qualsiasi organo, ha sottolineato la portavoce dell’ASCO Lynn Schuchter, dell’Abramson Cancer Center della University of Pennsylvania di Philadelphia.

Su questo fronte, ha detto Hodi,  è interessante notare che l'aggiunta di GM-CSF si è associata a una riduzione della tossicità, come suggerito dal fatto che nel braccio trattato con la combinazione si è osservata una tendenza verso una migliore tollerabilità del trattamento.
Infatti, il tasso di eventi avversi di grado 3-5 è stato del 45% con ipilimumab più GM-CSF contro 57% con la monoterapia con ipilimumab, ma la differenza non è risultata significativa (P = 0,078). Durante il trial, si sono verificati nove decessi correlati al trattamento, di cui sette in pazienti trattati con il solo anticorpo. 


"L’aggiunta di GM-CSF a ipilimumab porta a un miglioramento della sopravvivenza e della tollerabilità", ha detto Hodi, aggiungendo che, essendo entrambi i farmaci disponibili in commercio, lo studio può avere una ricaduta sull’attuale trattamento dei pazienti con melanoma. La Schuchter, tuttavia, ha sottolineato che la combinazione non è pronta per il ‘prime-time’. "È troppo presto per dire che bisogna aggiungere GM-CSF a ipilimumab" ha detto l’oncologa, aggiungendo che i risultati devono essere replicati in uno studio più ampio.

F.S. Hodi, et al. Multicenter, randomized phase II trial of GM-CSF (GM) plus ipilimumab (Ipi) versus ipi alone in metastatic melanoma: E1608. ASCO 2013; Abstract CRA9007.
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