Melanoma metastatico, aumento impressionante della sopravvivenza a 5 anni con nivolumab

Oltre un terzo dei pazienti con melanoma metastatico pesantemente pretrattati sottoposti alla monoterapia con l'anticorpo monoclonale anti-PD1 nivolumab sono risultati ancora vivi 5 anni dopo aver iniziato il farmaco. Lo dimostrano i dati a lungo termine dello studio di fase I CA209-003, presentati di recente al meeting dell'American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans. La sopravvivenza globale (OS) a 5 anni è risultata, infatti, del 34%.

Oltre un terzo dei pazienti con melanoma metastatico pesantemente pretrattati sottoposti alla monoterapia con l’anticorpo monoclonale anti-PD1 nivolumab sono risultati ancora vivi 5 anni dopo aver iniziato il farmaco. Lo dimostrano i dati a lungo termine dello studio di fase I CA209-003, presentati di recente al meeting dell’American Association for Cancer Research (AACR), a New Orleans. La sopravvivenza globale (OS) a 5 anni è risultata, infatti, del 34%.

I risultati del trial, che aveva iniziato il reclutamento dei pazienti nel 2008, sono molto importanti, innanzitutto perché rappresentano la prima segnalazione dei risultati a lungo termine di uno studio clinico su un inibitore di PD-1; in secondo luogo, perché la sopravvivenza a 5 anni ottenuta con nivolumab in questo studio risulta pressoché raddoppiata rispetto alle statistiche del database SEER, che per il periodo 2006-2012 riportano una sopravvivenza a 5 anni del 17,9%.

"Questi dati rappresentano il follow-up più lungo di pazienti trattati con un anti-PD-1 in uno studio clinico e suggeriscono che la monoterapia con nivolumab si associa a una sopravvivenza a lungo termine di lunga durata" ha detto il primo autore dello studio F. Stephen Hodi, direttore del Melanoma Center del Dana-Farber Cancer Institute di Boston. Inoltre, ha aggiunto l’oncologo, "nivolumab ha continuato a dimostrarsi sicuro e ben tollerato, senza che ci siano stati decessi o siano emersi nuovi segnali relativi alla sicurezza".

Nivolumab è attualmente approvato per il trattamento di prima linea dei pazienti con melanoma avanzato, da solo o in combinazione con ipilimumab, e la dose approvata per la monoterapia è di 3 mg/kg ogni 2 settimane.

Lo studio CA209-003 ha coinvolto in totale 107 pazienti trattati con cinque diversi dosaggi di nivolumab, andando da 0,1 mg/kg a 10 mg/kg ev somministrati ogni 2 settimane per un massimo di 96 settimane. Gli endpoint primari erano la sicurezza e la tollerabilità, mentre gli outcome erano incentrati sull'efficacia, e durante il trial è stato introdotto un emendamento nel protocollo originale, in modo da poter valutare l’OS a lungo termine.

L'età media dei pazienti era di 61 anni e la maggior parte (il 97%) aveva un ECOG PS di 0 o 1. I partecipanti potevano aver fatto da una fino a cinque linee di terapia in precedenza, ma dovevano essere naïve agli inibitori dei checkpoint immunitari. Il 62% aveva già fatto almeno due linee di terapia in precedenza e tra questi il 46% era stato trattato con interleuchina-2.

Complessivamente, il 78% dei pazienti aveva metastasi viscerali al basale e il 36% aveva livelli di LDH elevati.

Dopo un follow-up minimo di 45 mesi, l’OS mediana dell’intero campione è stata di 17,3 mesi (IC al 95% 12,5-37,8). Secondo le curve di Kaplan-Meier, l’OS mediana ha raggiunto un plateau al mese 48, con una durata di follow-up di 80 mesi per alcuni pazienti.

La sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 30 mesi è risultata del 18,6%.

Nei 17 pazienti trattati con 3 mg/kg, che è la dose approvata dalle autorità regolatorie, l’OS mediana è risultata di 20,3 mesi (IC al 95% 72-NR), l’OS a 5 anni del 35,3% e la PFS a 30 mesi del 25,7%.

"In tutti i pazienti, la curva di sopravvivenza di Kaplan-Meier ha raggiunto un plateau, che sta durando da parecchi mesi ad anni e circa un terzo dei pazienti ha mostrato questa sopravvivenza a lungo termine", ha detto Hodi, aggiungendo che coloro che ce la fanno ad arrivare a 48 mesi hanno buone possibilità di sopravvivere alla malattia.

Hodi e i colleghi hanno fatto anche un’analisi esplorativa su pazienti che sono stati trattati di nuovo con nivolumab in monoterapia. I partecipanti potevano essere ritrattatati se avevano inizialmente raggiunto un controllo della malattia e poi erano finiti in progressione, se non avevano manifestato eventi avversi dose-limitanti e se non avevano manifestato segni di progressione per almeno un anno. Coloro che hanno ripreso il trattamento lo hanno fatto con lo stesso dosaggio assegnato inizialmente, per un massimo di 3 anni, compreso il periodo iniziale di trattamento.

Cinque pazienti che avevano raggiunto il controllo della malattia, ma poi erano andati in progressione sono stati ritrattati con nivolumab dopo aver sospeso la terapia per più di 100 giorni. Un paziente di questo gruppo, che è ancora in trattamento, aveva metastasi surrenaliche che sono state asportate, senza ulteriori segni di malattia.

"Un’analisi aggiornata dei pazienti ritrattati ha mostrato che in tutti e cinque il controllo della malattia è stato ottenuto di nuovo ed è stato mantenuto" ha detto Hodi. "Ciò dimostra l'importanza della durata del beneficio clinico per i pazienti e ora lo stiamo misurando in termini di anni" ha aggiunto l’oncologo.

La monoterapia con nivolumab si è dimostrata ancora sicura e ben tollerata. L’incidenza complessiva degli eventi avversi è stata dell’84,1% e quella degli eventi aversi di grado 3/4 del 23,4%, mentre nei pazienti trattati con 3 mg/kg le rispettive incidenze sono state dell’88,2% e 35,3%.

Gli eventi avversi più comuni di qualunque grado sono stati affaticamento (29,9% nell’intero campione, 47,1% ne gruppo trattato con 3 mg/kg), rash (23,4% e 11,8%), diarrea (17,8%), prurito (13,1%) e nausea (8,4%), mentre gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati linfopenia (2,8%), affaticamento (1,9%), diarrea (1,9%) e nausea (0,9%)

Anche se ci sono stati eventi avversi di grado 3-4, le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento solo il 10,3% dei pazienti nell’intero campione e il 5,9% nel gruppo trattato con 3 mg/kg.

I primi risultati di questo studio di fase I, che aveva coinvolto anche pazienti con carcinoma a cellule renali e cancro al polmone non a piccole cellule, hanno inaugurato una nuova era incentrati sull’immunoterapia. Dopo una presentazione dei risultati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology del 2012, sono stati avviati molti studi più ampi, che hanno portato rapidamente all’approvazione di nivolumab in diversi setting, sulla base dei dati di studi di fase III.

Oltre che per il melanoma metastatico, l’anti-PD-1è stato approvato sia in Europa sia negli Usa anche per i pazienti con un cancro al polmone non squamoso e squamoso e per i pazienti con carcinoma renale metastatico.

Inoltre, il produttore del farmaco (Bristol Myers Squibb) ha chiesto di recente sia all’Ema sia all’Fda di ampliare le indicazioni di nivolumab, in modo da aggiungere anche il trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin classico. L’Fda dovrebbe pronunciarsi in merito nella seconda metà di quest’anno. Inoltre, nei prossimi mesi BMS prevede di chiedere l’approvazione anche per il trattamento dei tumori della testa e del collo, forte dei risultati positivi di sopravvivenza ottenuti nello studio di fase III CheckMate-141, appena presentato al congresso dell'AACR.

Definendo i risultati dello studio "molto interessanti", il moderatore della conferenza stampa in cui sono stati presentati i dati, Louis Weiner, direttore del Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center di Washington, ha sottolineato quello che ha detto essere un punto chiave dello studio: la durata del beneficio. " A questo punto, ciò che distingue l'immunoterapia da altre forme di trattamento dei tumori, quando è efficace, è la durata del beneficio" ha detto l’oncologo. "I pazienti che hanno buone risposte in molti casi sembrano essere davvero protetti contro le recidive" ha aggiunto.

Weiner ha chiesto a Hodi se si aspetta risultati ancora migliori in termini di controllo della malattia combinando nivolumab con un inibitore dei checkpoint immunitari diverso, per esempio ipilimumab, e l’autore ha risposto che è ragionevole pensare che i due agenti, avendo meccanismi d'azione diversi, potrebbero produrre risultati ancora migliori.

A un giornalista tra il pubblico che gli ha chiesto se è sua abitudine analizzare l’espressione di PD-1 nel tumore prima di utilizzare nivolumab, Hodi ha risposto che lui e i il suo team non eseguono di routine il test di PD-1 perché ci sono state segnalazioni che alcuni tumori risultati negativi al test del biomarker in realtà rispondono al farmaco.

Alessandra Terzaghi

S.F. Hodi, et al. Durable, Long-term Survival in Previously Treated Patients With Advanced Melanoma Who Received Nivolumab Monotherapy in a Phase I Trial. AACR 2016; abstract CT001.
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