Melanoma metastatico, binimetinib allontana la progressione nei pazienti con NRAS mutato

Il nuovo inibitore di MEK binimetinib (MEK162) ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e delle percentuali di risposta rispetto a dacarbazina in pazienti con melanoma metastatico/avanzato non resecabile con il gene NRAS mutato in uno studio randomizzato di fase III, in aperto. Si tratta dello studio NEMO, un trial multicentrico internazionale di cui sono stati appena presentati i risultati al congresso dell'American Society of Clinical Oncology, a Chicago.

Il nuovo inibitore di MEK binimetinib (MEK162) ha portato a un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e delle percentuali di risposta rispetto a dacarbazina in pazienti con melanoma metastatico/avanzato non resecabile con il gene NRAS mutato in uno studio randomizzato di fase III, in aperto. Si tratta dello studio NEMO, un trial multicentrico internazionale di cui sono stati appena presentati i risultati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology, a Chicago.

"Le mutazioni di NRAS sono presenti in circa il 20% di tutti i pazienti con melanoma metastatico, ma non ci sono terapie specifiche per i soggetti con questa mutazione" ha spiegato il primo firmatario dello studio Reinhard Dummer, dell'Ospedale Universitario di Zurigo. "Nel melanoma metastatico si ha un’attivazione del pathway di MAPK e ciò promuove la proliferazione cellulare e i meccanismi anti-apoptotici” ha aggiunto l’autore.

Gli studi preclinici hanno dimostrato che il melanoma con NRAS mutato è sensibile all’inibizione di MEK; Binimetinib è in grado di inibire sia MEK1 sia MEK2 e in uno studio di fase II ha mostrato un’attività clinica nel melanoma metastatico con mutazioni di NRAS.

Dummer e i colleghi lo hanno dunque messo alla prova in uno studio più ampio, NEMO appunto, che ha coinvolto in totale 402 pazienti, di cui 269 assegnati al trattamento con binimetinib e 133 al trattamento con dacarbazina. I partecipanti erano sia naïve al trattamento sia andati in progressione durante o dopo l'immunoterapia. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), mentre l’endpoint secondario chiave era la sopravvivenza globale (OS).

La durata mediana dell'esposizione è stata di 13 settimane con binimetinib e 9 settimane con dacarbazina e la PFS mediana è risultata di 2,8 mesi nel gruppo trattato con binimetinib contro 1,5 mesi in quello trattato con dacarbazina (HR 0,62; IC al 95% 0,47-0,80; P < 0,001).

Binimetinib, ha riferito Dummer, ha mostrato di conferire un vantaggio di PFS in quasi tutti i sottogruppi analizzati. È risultato migliore di dacarbazina sia nei pazienti anziani (di 65 anni e oltre) sia in quelli più giovani in due sottogruppi di valori di lattato deidrogenasi (LDH), tra gli altri, anche se in alcuni casi il beneficio non è risultato statisticamente significativo. L’inibitore ha dato un vantaggio maggiore nei pazienti con metastasi in almeno tre organi (HR 0,4; IC al 95% 0,3-0,6) rispetto ai pazienti con non più di due metastasi (HR 0,9; IC al 95% 0,6-1,3). L’HR è risultato significativamente più favorevole per binimetinib nei pazienti con malattia viscerale, mentre in quelli senza malattia viscerale è risultato più favorevole per dacarbazina, anche se non in modo significativo.

I pazienti che erano stati precedentemente trattati con l’immunoterapia hanno mostrato una PFS mediana di 5,5 mesi con binimetinib contro 1,6 mesi con dacarbazina, mentre la differenza non è risultata così forte nel gruppo di pazienti naïve all’immunoterapia: 2,8 mesi con binimetinib contro1,5 mesi con dacarbazina. "Sembra che i pazienti in cui si hanno risultati migliori siano quelli già sottoposti a un’immunoterapia" ha detto Dummer.

La percentuale di risposta complessiva è risultata del 15% con binimetinib e del 7% con dacarbazina. (P =  0,015), mentre la percentuale di controllo della malattia è risultata più che raddoppiata con l’inibitore di MEK: 58% contro 25% (P< 0,001).

I dati relativi all’OS sono ancora molto immaturi, ha riferito Dummer, aggiungendo, tuttavia, che finora la mediana è di 11 mesi con binimetinib e 10,1 mesi con dacarbazina (HR 1,00; IC al 95% 0,75-1,33; P = 0,499).

Sul fronte della sicurezza, nel gruppo trattato con binimetinib il 68% dei pazienti ha manifestato almeno un evento avverso di grado 3/4, mentre nel gruppo dacarbazina la percentuale corrispondente è stata del 46%. Tra gli eventi avversi di grado 3/4 più comuni ci sono stati aumento della creatina fosfochinasi ematica (solo nel gruppo binimetinib, con un’incidenza del 19%), ipertensione (7% nel gruppo binimetinib e 2% nel gruppo dacarbazina) anemia (2% contro 5%) e neutropenia (1% contro 9%).

Inoltre, 25 pazienti del gruppo binimetinib hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso contro 8 nel gruppo dacarbazina.

"Sulla base di questi dati, credo che binimetinib possa essere considerato una nuova opzione di trattamento per i pazienti affetti da melanoma con gene NRAS mutato nei quali l’immunoterapia ha fallito" ha concluso Dummer.

R. Dummer, et al. Results of NEMO: A phase III trial of binimetinib (BINI) vs dacarbazine (DTIC) in NRAS-mutant cutaneous melanoma. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9500)
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