I dati provenienti dallo studio di Fase III COMBI-d dimostrano un significativo beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600E/K, quando questi vengono trattati con la combinazione di dabrafenib e trametinib, rispetto a dabrafenib in monoterapia.

I risultati sono stati presentati al 51° Congresso annuale della American Society of Clinical Oncology (ASCO), appena conclusosi a Chicago.

Questa è la prima combinazione di inibitori di BRAF/MEK a dimostrare un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale per questa popolazione di pazienti in due studi di Fase III.

“Questa analisi finale dei dati dello studio COMBI-d conferma i risultati precedenti, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale nei pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600E/K che ricevono la combinazione di dabrafenib e trametinib rispetto a dabrafenib in monoterapia”, ha dichiarato Georgina Long, BSc, PhD., MBBS, FRACP, medico oncologo del Melanoma Institute Australia, presso la University of Sydney. “Questi risultati rafforzano ulteriormente il razionale alla base del trattamento del melanoma metastatico con questa combinazione”.

L’analisi finale ha incluso i 423 pazienti arruolati nello studio COMBI-d e ha dimostrato che la combinazione di dabrafenib e trametinib ha ottenuto un beneficio statisticamente significativo in termini di sopravvivenza globale (OS, overall survival) rispetto a dabrafenib in monoterapia (mediana di 25,1 mesi, rispetto a 18,7 mesi)1. L’analisi dei dati della combinazione ha anche mostrato una sopravvivenza libera da progressione (PFS, progression-free survival) mediana di 11,0 mesi, un tasso di risposta globale (ORR, overall response rate) del 69% e una durata della risposta (DOR, duration of response) mediana di 12,9 mesi.

I risultati di sicurezza sono stati coerenti con il profilo osservato finora per la combinazione e con il profilo osservato per dabrafenib in monoterapia; non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza1. Gli eventi avversi più comuni (≥20%) nel braccio di combinazione sono stati piressia, affaticamento, nausea, mal di testa, brividi, diarrea, rash, dolore articolare (artralgia), ipertensione, vomito, tosse ed edema periferico1.

Oltre ai risultati dello studio COMBI-d, i dati a lungo termine di uno studio di Fase I-II hanno dimostrato in tutti i pazienti con melanoma metastatico positivo per la mutazione BRAF V600E/K un tasso di sopravvivenza globale a tre anni del 38% (IC 95%, 25%, 51%), in seguito al trattamento con la combinazione di dabrafenib e trametinib. I risultati di sicurezza di questo studio sono stati in linea con quelli osservati in altri studi che hanno valutato la combinazione.

Nel corso del congresso saranno presentati altri dati, incluse le presentazioni orali relative all’uso sperimentale di dabrafenib e trametinib, su altre patologie con mutazione BRAF V600E, compresi carcinoma colorettale (CRC) metastatico, carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e altri tumori rari.

Il 31 maggio i risultati dello studio COMBI-d sono stati pubblicati online su The Lancet.

Lo studio COMBI-d
COMBI-d è uno studio registrativo di Fase III, randomizzato, in doppio cieco (NCT01584648) che ha confrontato la combinazione di dabrafenib, un inibitore di BRAF, e trametinib, un inibitore di MEK, con dabrafenib in monoterapia e con placebo nei pazienti con melanoma cutaneo positivo per la mutazione BRAF V600E/K, non resecabile (stadio IIIC) o metastatico (stadio IV). Lo studio ha randomizzato 423 pazienti provenienti da centri di sperimentazione situati in Australia, Europa, Nordamerica e Sudamerica. L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari comprendevano OS, ORR, DOR e sicurezza. Non è stato implementato alcun crossover tra i bracci di trattamento.

L’analisi finale della sopravvivenza globale ha dimostrato che la combinazione di dabrafenib e trametinib ha ottenuto un beneficio statisticamente significativo rispetto alla sopravvivenza globale con dabrafenib in monoterapia (mediana di 25,1 mesi contro 18,7; hazard ratio [HR] 0,71 [intervallo di confidenza (IC) 95%, 0,55-0,92], p = 0,011). Con la terapia di combinazione è stata dimostrata una riduzione del 33% del rischio di progressione o morte rispetto alla monoterapia (PFS mediana pari a 11,0 mesi nei 211 pazienti trattati con la terapia di combinazione vs 8,8 mesi nei 212 pazienti trattati con la monoterapia; HR 0,67 [IC 95% 0,53-0,84], p <0,001). La combinazione ha ottenuto un ORR del 69% rispetto al 53% della monoterapia [differenza = 15% (IC 95%, 6,0% -24,5%), p = 0,001]. La DOR mediana per i 144 responder che hanno ricevuto la terapia di combinazione è stata pari a 12,9 mesi [IC 95%, 9,4-19,5] rispetto a 10,6 mesi nei 113 responder trattati con la monoterapia [IC 95%, 9,1-13,8].

I risultati di sicurezza sono stati coerenti con il profilo osservato finora per la combinazione e con il profilo osservato per dabrafenib in monoterapia; non sono stati osservati nuovi problemi di sicurezza. Gli eventi avversi più comuni (≥20%) nel braccio di combinazione sono stati piressia, affaticamento, nausea, mal di testa, brividi, diarrea, rash, dolore articolare (artralgia), ipertensione, vomito, tosse ed edema periferico1. Un maggior numero di pazienti nel braccio di combinazione ha sperimentato eventi avversi che hanno richiesto modifiche posologiche rispetto a dabrafenib in monoterapia. Con il trattamento combinato si è verificato un aumento di incidenza (57% vs. 33%) e gravità (grado 3, 7% [n = 15] vs 2% [n = 4]) della piressia rispetto a dabrafenib monoterapia.

Si è verificata una minore incidenza di carcinoma cutaneo a cellule squamose (cuSCC), incluso cheratoacantoma, con il braccio di combinazione (3% [n = 6]) rispetto al braccio con dabrafenib in monoterapia (10% [n = 22]). L’interruzione del trattamento a causa di eventi avversi si è verificata rispettivamente nell’11% (n = 24) vs nel 7% (n = 14) dei pazienti nel braccio di combinazione e nel braccio con dabrafenib in monoterapia.

La combinazione dabrafenib e trametinib
L’uso della combinazione di dabrafenib e trametinib nei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico in presenza di mutazione BRAF V600E/K è approvato negli Stati Uniti e in Australia, Cile e Canada.

Dabrafenib e trametinib hanno come bersaglio due diverse serina/treonina chinasi, rispettivamente BRAF e MEK, nella via RAS/RAF/MEK/ERK, che è coinvolta nel NSCLC e nel melanoma, tra gli altri tipi di tumore. Quando trametinib viene utilizzato con dabrafenib, la combinazione ha dimostrato di rallentare la crescita del tumore in modo più efficace rispetto a entrambi i trattamenti in monoterapia. La combinazione di dabrafenib e trametinib è attualmente in fase di sperimentazione nell’ambito di un programma di studi clinici condotti presso centri di tutto il mondo.

Nel 2015 Novartis, come successore degli interessi di GlaxoSmithKline, ha acquistato i diritti esclusivi mondiali per lo sviluppo, la produzione e la commercializzazione di trametinib da Japan Tobacco Inc. (JT). JT mantiene i diritti di co-promozione in Giappone.