Il trattamento con l’anticorpo sperimentale anti-PD-1 lambrolizumab (noto anche come MK-3475, sviluppato da Merck) ha permesso di arrivare a una percentuale di sopravvivenza globale a un anno (OS) dell’81% nei pazienti con melanoma avanzato, stando ai risultati aggiornati di uno studio di fase Ib, lo studio PN 001 presentati al 10° Congresso Internazionale della Society for Melanoma Research (SMR), a Philadelphia.

Questi risultati sono i primi relativi alla sopravvivenza provenienti da questo studio, tuttora in corso, da cui è anche emerso che il 41% dei pazienti arruolati ha risposto al trattamento, con un restringimento del tumore.

PN 001 è un trial multicentrico internazionale a singolo braccio, in aperto, che sta valutando lambrolizumab in monoterapia in più di 1000 pazienti con diversi tipi di tumori in fase avanzata (metastatica), prevalentemente tumore al polmone e melanoma. Gli autori stanno testando tre diversi dosaggi: 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane, 10 mg/kg  ogni 3 settimane oppure 2 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile. L’endpoint primario dello studio è la percentuale di risposta mentre gli endpoint secondari sono la sopravvivenza globale (OS) e e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

"Sono necessari nuovi farmaci per i pazienti con melanoma avanzato" afferma una delle autrici dello studio, Caroline Robert, dell’Institute Gustave Roussy di Villejuif, in Francia, in un comunicato stampa . "Sono entusiasta dai risultati ottenuti fino ad oggi con MK-3475 come agente singolo e credo che questi dati giustifichino l’esecuzione di ulteriori trial sul farmaco sia in monoterapia sia in combinazione con altri agenti in diversi tipi di tumori solidi" ha aggiunto la specialista.

I dati presentati al congresso della SMR si riferiscono alla coorte di 135 pazienti con melanoma avanzato trattati con i vari dosaggi di lambrolizumab e forniscono un aggiornamento dopo 5 mesi ulteriori di follow-up rispetto ai risultati ad interim presentati nel giugno scorso al congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine. Inoltre, questa è la prima volta che vengono presentati i dati di OS e PFS di questo studio.

Prolungando il follow-up, la percentuale di risposta obiettiva (ORR) è migliorata di tre punti percentuali. Al momento dell'analisi, infatti, l’ORR è risultata del 41% (era del 38% al momento della presentazione al congresso ASCO), mentre la percentuale di risposta completa è stata del 9% (valutate entrambe in cieco da un comitato centralizzato di revisori utilizzando criteri RECIST 1.1).

La maggior parte delle risposte al trattamento con l’anticorpo sperimentale si è osservata entro le prime 12 settimane, ma il cambiamento da risposta parziale a risposta completa ha continuato a verificarsi dopo 6 mesi di trattamento e fino a 48 e 70 settimane.

Inoltre, l’88% dei pazienti (43 su 49) che hanno risposto al farmaco (completamente o in modo parziale) non hanno mostrato segni di progressione della malattia e si sono osservate percentuali di risposta  simili nei pazienti già trattati con ipilimumab e in quelli naïve a questo anticorpo.

L’incidenza degli eventi avversi correlati al trattamento è risultata in linea con quanto già osservato in precedenza e gli effetti collaterali più comuni sono stati affaticamento (37%), prurito (26%), rash (22%), diarrea (21%) , artralgia (17%), vitiligine (14%), cefalea (13%), nausea (12%), astenia (11%), mialgia (11%) e aumento dell’AST (10%).

Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento verificatisi in più di un paziente sono stati l’aumento dell’AST, l’affaticamento, il rash e l’insufficienza renale.

Lo scorso aprile, lambrolizumab ha ottenuto dall’Fda lo status di terapia altamente innovativa (‘breakthrough therapy’) per il trattamento dei pazienti con melanoma avanzato e Merck ha reso noto, sulla base dei dati dello studio PN 001 e di ulteriori dati forniti dagli altri trial in corso, di voler dare il via a un trial di fase III sull’uso di lambrolizumab nel melanoma avanzato e nel cancro del polmone non a piccole cellule nel terzo trimestre del 2013. Se tutto andrà bene, l'azienda potrebbe presentare la domanda di approvazione del farmaco alle agenzie regolatorie nel 2015.

Attualmente, lambrolizumab è in fase di studio in otto trial clinici che dovrebbero coinvolgere oltre 3000 pazienti con diversi tipi di tumori, tra cui quello alla vescica, al colon , allo stomaco, i tumori della testa e del collo, il melanoma, il cancro al polmone non a piccole cellule, il cancro al seno triplo negativo e alcune neoplasie ematologiche.

In particolare, sono già partiti uno studio multicentrico di fase II di confronto tra lambrolizumab e la chemioterapia standard in pazienti con melanoma avanzato in progressione dopo un trattamento precedente e uno studio di fase I in cui si valuterà l’anticorpo come trattamento per il tumore al seno triplo-negativo, del cancro alla vescica e del tumore della testa e del collo metastatici.

Merck prevede .inoltre. di valutare prossimamente lambrolizumab in varie combinazioni con altri farmaci, tra cui la chemioterapia e altre immunoterapie.

Secondo gli analisti, i risultati di questo studio potrebbero mettere una certa pressione a Bristol-Myers Squibb (BMS), che produce ipilimumab, unica immunoterapia finora approvata per il trattamento del melanoma avanzato, e sta studiando un nuovo anticorpo monoclonale per il trattamento del melanoma avanzato, nivolumab.

BMS sta facendo tre studi di fase III su nivolumab nel melanoma avanzato e sta valutando l’effetto del farmaco anche in diversi altri tumori, tra cui quello al polmone.

Sia nivolumab sia lambrolizumab fanno parte di una nuova classe di anticorpi monoclonali, aventi come bersaglio la proteina PD-1, un co-recettore che è parte integrante del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1, utilizzato da molti tumori per respingere gli attacchi da parte dei linfociti T killer. L’inibizione di PD-1 consente l'attivazione dei linfociti T che combattono il tumore, sostanzialmente ‘togliendo il freno’ al sistema immunitario.

Alessandra Terzaghi