Melanoma metastatico, livelli di PD-L1 solubile correlati agli outcome

I pazienti con melanoma metastatico che hanno livelli ematici elevati della forma solubile del ligando di PD-1 PD-L1 hanno outcome clinici scadenti, una sopravvivenza globale (OS) inferiore e una malattia resistente agli inibitori di PD-L1 rispetto ai pazienti con livelli bassi della forma solubile di PD-L1. Lo ha scoperto un team di ricercatori della Mayo Clinic di Rochester, che ha appena presentato i suoi risultati all'ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium, promosso in collaborazione dall'American Society of Clinical Oncology e dalla Society for Immunotherapy of Cancer.

I pazienti con melanoma metastatico che hanno livelli ematici elevati della forma solubile del ligando di PD-1 PD-L1 hanno outcome clinici scadenti, una sopravvivenza globale (OS) inferiore e una malattia resistente agli inibitori di PD-L1 rispetto ai pazienti con livelli bassi della forma solubile di PD-L1. Lo ha scoperto un team di ricercatori della Mayo Clinic di Rochester, che ha appena presentato i suoi risultati all’ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium, promosso in collaborazione dall’American Society of Clinical Oncology e dalla Society for Immunotherapy of Cancer.

Livelli elevati di PD-L1 solubile sono anche associati a un fenotipo della malattia immunosoppressivo e con alti livelli di citochine proinfiammatorie, ha riferito Roxana S. Dronca, ricercatrice della Mayo Clinic.

"Misurare i livelli basali di PD-L1 potrebbe quindi consentire di identificare i pazienti che hanno una resistenza primaria agli anti-PD-1 o, potenzialmente, agli anti-PD-L1, se questa molecola dovesse agire, per esempio, come un ‘lavandino’ per il farmaco l'anti-PD-L1. Pertanto, questo approccio ci darebbe l'opportunità di sviluppare a priori approcci terapeutici basati su combinazioni di farmaci, per sensibilizzare i pazienti resistenti" ha detto la Dronca, presentando il lavoro al simposio.

Il PD-L1 legato alla membrana e associato al tumore ha dimostrato di giocare un ruolo chiave nell’immunosoppressione indotta dal tumore nel melanoma e in molti altri tumori maligni. L'espressione di PD-L1 sui tumori ha dimostrato di essere associata a una biologia del tumore più aggressiva e a una sopravvivenza ridotta in vari tipi di tumore, e si era ritenuto in precedenza che fosse un fattore prognostico, ha detto la ricercatrice.

"Tuttavia, altri ricercatori hanno scoperto di recente che l'espressione di PD-L1, ad esempio nel melanoma metastatico, è associata a un miglioramento della sopravvivenza, forse riflesso di un’immunità anti-tumorale endogena. Quindi, il ruolo prognostico del PD-L1 associato al tumore non è chiaro. Inoltre, si è visto che PD-L1 è un biomarcatore predittivo non ottimale di risposta al blocco di PD-1, probabilmente a causa di una sua espressione eterogenea e dinamica nei tessuti tumorali, che in realtà non può essere rilevata con n una singola biopsia casuale del tumore".

Nel 2011, i ricercatori della Mayo Clinic hanno pubblicato un lavoro in cui si dimostrava la presenza del PD-L1 solubile (chiamato all’epoca B7-H1) nel siero di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato e la sua associazione con uno stadio del tumore avanzato e con caratteristiche clinico-patologiche del tumore negative.

"Sembra che la molecola sia biologicamente in grado di legarsi alla proteina PD-1 presente sulle cellule T circolanti, e, quindi, potrebbe rappresentare un fattore non previsto che contribuisce all'omeostasi immunitaria al di là del microambiente tumorale" ha detto la Dronca.

Nello studio presentato al simposio, la Dronca e i colleghi hanno provato a vedere se i livelli di PD-L1 solubile erano correlati agli outcome e alla risposta alla terapia con inibitori dei checkpoint immunitari in un gruppo di pazienti con melanoma metastatico. A tale scopo, hanno raccolto campioni di sangue periferico al basale da 276 pazienti con melanoma avanzato prima dell'arruolamento in studi clinici in cui non si valutava l’immunoterapia e 36 campioni da donatori di sangue sani afferiti alla Mayo Clinic.

Il team ha, inoltre, valutato campioni ematici di 80 pazienti che stavano facendo un’immunoterapia con un anti-PD-1, raccolti al basale e ad ogni successiva valutazione radiografica del tumore, oltre a campioni di sangue prelevati da donne in gravidanza in buona salute (numero non specificato) mensilmente, e poi 2 ore e 6 settimane dopo il parto. I livelli di PD-L1 sono stati misurati mediante test ELISA.

I ricercatori hanno osservato, innanzitutto, che i livelli di PD-L1 solubile sono aumentati costantemente durante la gravidanza, per poi ridursi drasticamente dopo il parto, il che dimostra la presenza di livelli rilevabili di PD-L1 solubile anche in soggetti sani e in un modello normale di tolleranza immunitaria (vale a dire, la gravidanza). Questo risultato non è particolarmente sorprendente, visto e considerato che PD-L1 è stato clonato per la prima volta da placente umane, nelle quali è presente in abbondanza e forma una barriera all'interfaccia materno-fetale, ha spiegato la Dronca.

Inoltre, si è visto che i livelli di PD-L1 solubile erano significativamente più alti tra i pazienti con melanoma che non tra i controlli, con un livello medio pari rispettivamente a 1,73 ng/ml contro 0,77 ng/ml.

Come cut-off per distinguere tra livelli bassi ed elevati di PD-L1 solubile, gli autori hanno stabilito un valore pari a 0,239 ng/ml e hanno così scoperto che i pazienti con melanoma che avevano livelli di PD-L1 solubile al di sopra di questa soglia avevano avuto un’OS globale mediana di 11,3 mesi, mentre quelli con livelli più bassi un’OS pari a 14,8 mesi (P = 0,04).

Livelli elevati di PD-L1 solubile sono risultati associati anche a una resistenza alla terapia anti-PD-1. I pazienti che hanno avuto risposte obiettive complete o parziali avevano un livello medio di 0,3 ng/ml, mentre i pazienti andati incontro a una progressione della malattia inequivocabile a 12 settimane avevano livelli 7,5 volte superiori.

"È interessante notare che, a 12 settimane, i livelli erano in realtà abbastanza stabili, sia nei responder sia nei pazienti in progressione, a suggerire che, forse, il PD-L1 solubile non è solo un riflesso diretto del burden tumorale, ma potrebbe essere rilasciato da altre cellule immunitarie ed è forse un indicatore più globale di disfunzione immunitaria" ha sottolineato la Dronca.

Douglas G. McNeel, della University of Wisconsin-Madison, invitato a discutere lo studio, ha elogiato gli autori per il loro studio e ha osservato che solleva importanti questioni sul ruolo del PD-L1 nelle cellule sane e in quelle maligne.
"Dato che l'espressione di PD-L1 nella maggior parte degli studi sembra essere associata alla risposta a un anti-PD1, è un po' curioso che nel caso del PD-L1 solubile accada il contrario" ha osservato l’esperto.

McNeel ha aggiunto che non è ancora chiaro, ma vale la pena cercare di scoprirlo, se la misurazione dei livelli di PD-L1 solubile permetta di identificare i pazienti che possono beneficiare di una monoterapia anti-PD1 rispetto a una strategia di combinazione e concorda con la conclusione degli autori che servono studi più ampi per stabilire se il PD-L1 solubile possa essere un marcatore prognostico o predittivo.