L’anticorpo monoclonale anti PD-1 pembrolizumab appare molto promettente nel trattamento del melanoma avanzato, anche in pazienti già sottoposti in precedenza a un’immunoterapia. È quanto emerge dall’estensione dello studio internazionale di fase I KEYNOTE-001, di cui sono appena stati pubblicati i risultati online su The Lancet.

Nel trial, infatti, il 26% dei partecipanti - soggetti con melanoma metastatico già trattati in precedenza con ipilimumab e dimostratisi refrattari a questo farmaco - ha mostrato una risposta al trattamento, che è apparso anche ben tollerato.

Nonostante i recenti progressi nella terapia, con l’avvento di anticorpi come l’anti-CTLA-4 ipilimumab e, più di recente, degli inibitori di BRAF vemurafenib e dabrafenib, e dell’inibitore di MEK trametinib, il trattamento del melanoma resta una sfida difficile da affrontare, perché ci sono poche opzioni per i pazienti che recidivano o non rispondono a questi farmaci.

C’è quindi urgente bisogno di sviluppare trattamenti efficaci per coloro che progrediscono anche dopo il trattamento con questi agenti. E gli anticorpi anti-PD-1, che agiscono in modo diverso, aumentando l’uccisione delle cellule tumorali a livello periferico da parte dei linfociti T citotossici, potrebbero dimostrarsi attivi nei pazienti con melanoma refrattari a ipilimumab.

Pembrolizumab (MK-3475, noto in precedenza come lambrolizumab) è un anticorpo umanizzato IgG4-kappa altamente selettivo, diretto contro la proteina PD-1, parte essenziale del checkpoint immunitario PD-1/PDL-1, che ha dimostrato nello studio KEYNOTE-001 di avere un’attività antitumorale potente a diversi dosaggi e con diverse schedule in pazienti con melanoma.

Nel lavoro pubblicato ora su The Lancet, gli autori, guidati da Caroline Robert, dell’Institut de Cancérologie Gustave Roussy, di Villejuif Cedex, hanno valutato in modo più approfondito efficacia e sicurezza di pembrolizumab 2 mg/kg e 10 mg/kg ogni 3 settimane in pazienti con melanoma avanzato refrattario ipilimumab e che erano già stati trattati con un inibitore di BRAF o di MEK.

Di 173 pazienti coinvolti, 89 sono stati trattati con pembrolizumab per via endovenosa 2 mg/kg ogni 3 settimane e 84 con pembrolizumab 10 mg/kg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità intollerabile o alla revoca del consenso alla partecipazione allo studio.

L’endpoint primario era la percentuale di risposta complessiva (ORR), valutata da revisori indipendenti in base ai criteri RECIST (versione 1.1) per i tumori solidi. L'analisi è stata effettuata su tutti i pazienti trattati che avevano una malattia misurabile al basale.

La durata mediana del follow up è stata di 8 mesi, mentre l’ORR è stata del 26% con entrambi i dosaggi e hanno risposto al trattamento 21 pazienti su 81 nel gruppo trattato con 2 mg/kg e 20 su 76 in quello trattato con 10 mg/kg (differenza 0%; IC al 95% da  -14 a 13; P = 0,96).

Inoltre, il farmaco è risultato ben tollerato, con profili di sicurezza simili nei due gruppi, nessun decesso correlato al trattamento e solo un 3% di abbandoni dello studio a causa di eventi avversi legati a pembrolizumab.

Gli eventi avversi di qualunque grado correlati al farmaco più comuni nei due gruppi sono stati affaticamento (33% nel gruppo 2 mg/kg e 37% nel gruppo 10 mg/kg), prurito (rispettivamente 26% e 19%), e rash (18% in entrambi i gruppi). L’affaticamento di grado 3, segnalato dal 3% dei pazienti del gruppo trattato con il dosaggio più basso, è stato l'unico evento avverso di grado 3-4 correlato al farmaco riferito da più di un paziente.

Sulla base di questi risultati, concludono la Robert e i colleghi, “pembrolizumab alla dose di 2 mg/kg o 10 mg/kg ogni 3 settimane potrebbe essere un trattamento efficace in pazienti per i quali ci sono poche opzioni terapeutiche efficaci”.

Conclusione condivisa anche da Shailender Bhatia e John A. Thompson, della University of Washington di Seattle, che firmano l’editoriale di commento. “I risultati incoraggianti dello studio KEYNOTE-001 vanno ad aggiungersi ai dati sempre più numerosi sulle potenzialità del blocco di PD-1 per migliorare gli outcome nei pazienti con melanoma metastatico” scrivono i due oncologi.

“Gli agenti che bloccano questo checkpoint immunitario rappresentano una speranza per i pazienti e forniscono una solida base per la ricerca futura” concludono i due commentatori, aggiungendo che “il trattamento del melanoma non è mai stato così promettente”.

Alessandra Terzaghi

C. Robert, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. The Lancet, 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60958-2

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