Importanti novità per la cura del melanoma avanzato dalla 48esima conferenza annuale dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO), che ha avuto luogo la scorsa settimana a Chicago: si tratta del dabrafenib e del trametinib, entrambi prodotti dalla britannica GlaxoSmithKline.

Trametinib inibisce la proteina nota come MEK, parte della via MAP-chinasi (proteina attivata da mitogeni), della quale anche BRAF è un componente. Secondo Caroline Robert (Institute Gustave Roussy, Parigi), questi risultati dimostrano che anche la via molecolare MEK è una strategia percorribile per curare chi soffre di questa malattia, per cui trametinib si candida autorevolmente come opzione per la terapia di prima linea nei pazienti con melanoma avanzato.

Come vemurafenib, anche il dabrafenib viene assunto oralmente ed agisce inibendo BRAF, una proteina alterata che induce la crescita del melanoma metastatico.

I risultati di fase III di due studi presentati al congresso americano dimostrano che l’inibitore della proteina chinasi  BRAF dabrafenib e l’inibitore di MEK trametinib migliorano significativamente la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in pazienti con melanoma avanzato o metastatico, che sono portatori della mutazioni V600E rispetto al trattamento con chemioterapia . Inoltre, i risultati hanno messo in evidenza che i pazienti trattati con trametinib hanno una sopravvivenza significativamente maggiore rispetto a coloro che sono stati sottoposti a chemioterapia.

Nello studio BREAK3 sono stati arruolati 250 pazienti con melanoma metastatico portatori della mutazione V600E nel gene BRAF precedentemente non trattati, randomizzati a ricevere dabrafenib o dacarbazina.

I dati hanno mostrato che la PFS mediana era di 5,1 mesi nel gruppo in trattamento con dabrafenib rispetto ai 2,7 mesi per coloro che assumevano dacarbazina, raggiungendo il 70% di riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte associato con dacarbazina. La società farmaceutica fa sapere che i dati di sopravvivenza globale non erano ancora disponibili.

Nel frattempo lo studio METRIC, pubblicato sul NEJM, ha coinvolto 322 pazienti con melanoma metastatico BRAF V600E o mutazione K-positivo, e ha incluso i pazienti che avevano subito un precedente regime di chemioterapia. I dati hanno dimostrato che la PFS mediana era di 4,8 mesi nel gruppo in trattamento con trametinib, che è risultato essere significativamente maggiore rispetto alla PFS mediana di 1,5 mesi raggiunti nei pazienti assegnati a ricevere chemioterapia da sola, con un 55% di riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte nel braccio con trametinib.
Inoltre, GlaxoSmithKline ha dichiarato che un'analisi ad interim ha mostrato che i pazienti in trattamento con trametinib guadagnano un significativo vantaggio di sopravvivenza globale rispetto a quelli sottoposti a sola chemioterapia.

Rafael Amado, responsabile dell’Oncologia R&D della GlaxoSmithKline, ha precisato che la società sta "pianificando la presentazione alle agenzie regolatorie della domanda di registrazione per dabrafenib e trametinib come singole terapie e hanno recentemente avviato un programma di Fase III per studiare ulteriormente l'effetto della combinazione dei due farmaci per questa malattia."

L’autore dello studio METRIC, Keith Flaherty ha osservato che la terapia di combinazione "è dove abbiamo il maggiore entusiasmo in questo momento, migliore in termini di efficacia e di sicurezza." Uno degli studi metterà a confronto la terapia di combinazione rispetto al dabrafenib da solo, mentre l'altro metterà a confronto la terapia di combinazione rispetto al vemurafenib di Roche, che ha nel 2011 ottenuto l'approvazione degli Stati Uniti per il melanoma avanzato.

Citigroup analista Andrew Baum ha osservato che con pochi effetti collaterali, la terapia combinata potrebbe diventare il "gold standard" dell’industria già nel 2014 nel trattamento di pazienti con melanoma  portatori della mutazione BRAF. Ha anche ipotizzato che l'approvazione di entrambi i composti potrebbe generare alla GlaxoSmithKline vendite fino a 2,35 miliardi dollari nel 2020.

Il gene BRAF codifica per la proteina chiamata B-Raf, importante mediatore della crescita e della divisione cellulare, ma la mutazione  V600E implica una sostituzione di un residuo di valina con uno di acido glutammico in posizione 600 che la rende 10 volte più attiva rispetto a quella wild-type causando il 60% dei casi di melanoma, la forma più mortale di tumore della pelle e dell'8% circa di tutti i tumori solidi.

Secondo l'Organizzazione mondiale della sanità, a livello mondiale il cancro della pelle ogni anno provoca 66mila morti, di cui circa l'80% per il melanoma. Più della metà di persone con melanoma hanno meno di 59 anni.

Robert C.,et al. METRIC phase III study: Efficacy of trametinib (T), a potent and selective MEK inhibitor (MEKi), in progression-free survival (PFS) and overall survival (OS), compared with chemotherapy (C) in patients (pts) with BRAFV600E/K mutant advanced or metastatic melanoma (MM). J Clin Oncol 30, 2012 (suppl. Abstract  LBA8509)
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Hauschild A., et al. Phase III, randomized, open-label, multicenter trial (BREAK-3) comparing the BRAF kinase inhibitor dabrafenib (GSK2118436) with dacarbazine (DTIC) in patients with BRAFV600E-mutated melanoma. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl. Abstract LBA8500
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