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Melanoma metastatico resecabile, con pembrolizumab prima e dopo la chirurgia risultati di EFS sorprendenti. #ESMO22

I pazienti con melanoma ad alto rischio resecabile che sono stati trattati con l'immunoterapico pembrolizumab sia prima sia dopo l'asportazione chirurgica del tumore possono ottenere una riduzione del rischio di recidiva o morte del 42% rispetto ai pazienti trattati con pembrolizumab solo dopo la chirurgia. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 SWOG S1801 presentati al recente congresso annuale della European Society of Hematology (ESMO), svoltosi a Parigi.

I pazienti con melanoma ad alto rischio resecabile che sono stati trattati con l’immunoterapico pembrolizumab sia prima sia dopo l’asportazione chirurgica del tumore possono ottenere una riduzione del rischio di recidiva o morte del 42% rispetto ai pazienti trattati con pembrolizumab solo dopo la chirurgia. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 SWOG S1801 presentati al recente congresso annuale della European Society of Hematology (ESMO), svoltosi a Parigi.

Inoltre, in questo studio, il trattamento neoadiuvante con pembrolizumab, aggiunto alla terapia adiuvante, si è tradotto in un vantaggio di sopravvivenza libera da eventi (EFS) in pazienti con melanoma metastatico in stadio III-IV Il con un tasso di EFS a 2 anni superiore al 70% nel braccio trattato con pembrolizumab sia prima sia dopo la resezione del tumore, il 23% in più rispetto al braccio trattato con l’immunoterapico solo dopo l’intervento.

«Il vantaggio di EFS, inoltre, si è ottenuto senza alcun aumento del tasso di complicazioni chirurgiche o degli eventi correlati alla terapia nel braccio sottoposto alla terapia neoadiuvante rispetto al braccio dei pazienti trattati solo con la modalità adiuvante», ha dichiarato l’autrice che ha presentato i dati al congresso Sapna Patel, dell’MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas.

Eventi correlati al tumore, fra cui la progressione della malattia, il rinvio della terapia adiuvante e l’insorgenza di una recidiva del melanoma, si sono verificati in 38 pazienti nel braccio neoadiuvante e in 67 pazienti nel braccio adiuvante. In particolare, nel braccio sperimentale, 12 pazienti non sono stati sottoposti all’intervento a causa della progressione della malattia e 10 pazienti hanno mostrato un residuo di malattia o hanno sviluppato metastasi che ne ha precluso il trattamento adiuvante, mentre nel braccio di confronto 17 pazienti hanno mostrato un residuo di malattia o hanno sviluppato metastasi prima di iniziare la terapia.

«La somministrazione dell’inibitore anti-PD-1 in fase neoadiuvante induce una risposta immunitaria da parte di una popolazione più ampia di cellule T che risiedono nella massa tumorale», ha spiegato Patel, aggiungendo che l'inibizione del checkpoint immunitario PD-1/PD-L1 nel periodo precedente la chirurgia induce una risposta antitumorale sistemica prima della resezione della massa tumorale, producendo un numero maggiore di cellule T antitumorali che una volta attivate e messe in circolo a livello sistemico possono riconoscere e attaccare eventuali micrometastasi.

Lo studio SWOG S1801
Lo studio SWOG S1801 (NCT03698019) è un trial randomizzato che ha coinvolto 345 pazienti con melanoma cutaneo, acrale o delle mucose in stadio da IIIB a IV, istologicamente confermato, clinicamente rilevabile e resecabile, in assenza di metastasi cerebrali, assegnati secondo un rapporto 1:1 al braccio sperimentale neoadiuvante in cui i pazienti (154) sono stati trattati con tre cicli di pembrolizumab 200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane prima dell’intervento, seguiti da 15 cicli di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane dopo l’asportazione, oppure al braccio della sola terapia adiuvante, in cui i pazienti (159) sono stati trattati con 18 cicli di pembrolizumab 200 mg ogni 3 settimane.

L’endpoint primario dello studio era l’EFS misurata dalla data della randomizzazione alla data del primo fra i seguenti eventi specificati dal protocollo : una progressione documentata che precludeva al paziente la resezione pianificata del tumore, il mancato inizio della terapia adiuvante entro 84 giorni dall'intervento, una recidiva dopo la chirurgia o il decesso per qualsiasi causa.

Le caratteristiche dei pazienti erano simili nei due bracci, con un'età mediana superiore a 60 anni. Inoltre, in entrambi i bracci più dell'80% dei pazienti aveva livelli di lattato deidrogenasi bassi o normali e vi era una piccola maggioranza con malattia in stadio IIIC, senza ulcerazioni e BRAF-negativi.

Aggiunta di pembrolizumab neoadiuvante riduce il rischio di recidiva 
A un follow-up mediano di 14,7 mesi, il tasso di EFS è risultato significativamente superiore nel braccio sottoposto anche alla terapia neoadiuvante rispetto a quello trattato solo con la terapia adiuvante: 72% contro 49% (HR 58; IC al 95% 0,38-0,87; P = 0,004). Inoltre, nel braccio sperimentale i benefici di EFS sono stati osservati in tutti i sottogruppi, in particolare, nei pazienti di età pari o superiore a 66 anni (HR 0,4), quelli di sesso maschile (HR 0,48), quelli con malattia in stadio IIIIC (HR 0,4) e quelli con mutazioni del gene BRAF (HR 0,44).

Nello studio è stata valutata anche la sopravvivenza globale (OS), ma i dati non erano maturi al momento della presentazione dei risultati, con solo 36 decessi riportati (HR 0,63; IC al 95% 0,32-1,24; P = 0,18).

Nel braccio assegnato alla terapia neoadiuvante, 9 pazienti hanno ottenuto una risposta radiografica completa e 59 una risposta parziale; in 42 pazienti è stato osservato un aumento delle lesioni, ma 30 di loro hanno potuto essere comunque sottoposti all’intervento chirurgico. Un paziente, dopo aver ottenuto una risposta completa, ha rifiutato l'intervento chirurgico e dopo 31,5 mesi di follow-up non aveva sviluppato alcuna recidiva della malattia. Inoltre, il 21% dei pazienti del braccio sperimentale ha ottenuto una risposta patologica completa (0% di tumore vitale).

«È importante notare che in entrambi i bracci un numero simile di pazienti ha manifestato eventi prima di iniziare la terapia adiuvante con pembrolizumab, ma il tasso di eventi dopo l'inizio della terapia adiuvante è risultato più alto (peggiore) nel braccio adiuvante», ha sottolineato l’autrice. «Gli eventi che si sono verificati durante il periodo chirurgico sono stati osservati in 21 partecipanti del braccio della terapia adiuvante, la maggior parte dei quali in occasione di una valutazione radiologica post-operatoria del tumore». Inoltre, «Nel braccio sperimentale, sono stati osservati 14 eventi durante il trattamento neoadiuvante in occasione di una valutazione radiologica prima della chirurgica dopo il trattamento con pembrolizumab e 14 eventi nel periodo chirurgico in occasione di una valutazione radiologica post-operatoria del tumore», ha aggiunto la Patel.

Profilo di sicurezza confermato
Secondo quanto riferito dall’autrice, nel trial non si sono osservati nuovi segnali relativi alla sicurezza di pembrolizumab e i tassi di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 o 4 sono risultati simili nei due bracci dello studio. L’evento avverso correlato al trattamento più comune in entrambi i bracci è risultato l'infezione cutanea o della ferita, che è stata osservata in tre pazienti nel braccio sperimentale e due nel braccio adiuvante, mentre rispettivamente un paziente e quattro pazienti hanno manifestato rash maculo-papulare. Inoltre, il trattamento neoadiuvante con pembrolizumab non ha aumentato l’incidenza degli eventi avversi durante il periodo peri-operatorio.

Al momento della presentazione, erano ancora in terapia 43 pazienti del braccio sperimentale e 41 in quello di confronto e numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento è stato inferiore nel braccio trattato con pembrolizumab neoadiuvante rispetto al braccio che ha effettuato solo la terapia adiuvante (59 contro 71).

In conclusione
«Penso che il dato di sopravvivenza libera da eventi che stiamo osservando, sia difficilmente confutabile», ha detto Patel durante la discussione al termine della presentazione. Tuttavia, ha osservato: «In entrambi i bracci dello studio, abbiamo visto che una certa percentuale di pazienti recidiva prima dell'inizio della terapia adiuvante».

Sulla base di questi risultati, ha concluso Patel, «i pazienti con melanoma ad alto rischio dovrebbero iniziare l'immunoterapia prima dell'intervento chirurgico per indurre una risposta immunitaria quando la massa tumorale e le cellule T antitumorali sono intatte. I prossimi studi potranno esplorare strategie di riduzione sia della chirurgia sia della terapia adiuvante, oltre a individuare gli approcci da adottare per i pazienti il cui melanoma non risponde alla terapia neoadiuvante».

Bibliografia
S. Patel, et al. Neoadjuvant versus adjuvant pembrolizumab for resected stage III-IV melanoma (SWOG S1801). Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S808-S869; doi:10.1016/annonc/annonc1089. Link