Il trattamento con il BRAF-inibitore vemurafenib ha dimostrato di aumentare notevolmente, fino a quasi raddoppiare, la sopravvivenza generale dei pazienti con melanoma metastatico. Lo dimostra uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine e coordinato dai clinici del Jonsson Cancer Center presso la University of California-Los Angeles.

Nello studio, un trial di fase II condotto in aperto in 13 centri Usa e australiani, la sopravvivenza media dei pazienti trattati con vemurafenib era di 16 mesi, di molto superiore ai 6-10 mesi che tipicamente caratterizzano i pazienti con melanoma metastatico.

Antoni Ribas, oncologo specializzato in Ematologia e ricercatore presso il Jonsson Cancer Center ha commentato: "Questo studio dimostra che il farmaco è in grado di cambiare la storia naturale di questa malattia con dati positivi che vanno al di la delle nostre previsioni attraverso un numero significativo di pazienti con risposte durature al farmaco, ai quali offre la possibilità di vivere più a lungo".

Pochi giorni fa, il farmaco è stato approvato dall’Ema per il trattamento in monoterapia dei pazienti affetti da melanoma metastatico o non resecabile che presentano la mutazione BRAF V600.

Il nuovo trial ha arruolato 132 pazienti con melanoma in stadio IV, che presentavano la mutazione BRAF V600. Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno un trattamento sistemico prima di essere arruolati.

Dei partecipanti, il 47% ha ottenuto una risposta parziale al trattamento e il 6% una risposta completa con er un tasso globale di risposta del 53%. Questo era anche l’end point principale di questi studio. La sopravvivenza media era di 15,9 mesi. Il tasso di sopravvivenza a 6 mesi era del 77% e del 58% a 12 mesi. La stima del tasso di sopravvivenza a 18 mesi era del 43%.

Nello studio, la dose media del farmaco è stata di 1740 mg/die, che rappresenta il 91% della dose predefinita per il trial pari a 1920 mg/die.
La maggior parte dei pazienti ha mostrato una progressione della patologia dovuta a fattori, per ora sconosciuti, che hanno causato la resistenza al farmaco. In particolare, la durata media della risposta era di 6,7 mesi (95% CI, 5,6 – 8,6), e la sopravvivenza libera da progressione media era di 6,8 mesi(95% CI, 5,6 – 8,1).

Durante il follow up dello studio, che ora ha una mediana di 12,9 mesi, il 24% dei pazienti (n=32) ha ricevuto anche una terapia con ipilimumab, l’altro farmaco approvato di recente per la terapia del melanoma e caratterizzato da un meccanismo d’azione di tipo immunologico e quindi completamente differente da quello di vemurafenib. Tuttavia, in questi pazienti l’aggiunta del nuovo farmaco non ha modificato i tassi di sopravvivenza.

La maggior parte dei partecipanti ha presentato almeno un evento avverso associato alla terapia, in maggioranza di lieve entità. Gli effetti collaterali più frequenti erano dolore articolare, rash, sensibilità alla luce solare, fatica e caduta dei capelli. Il 26% dei pazienti ha sviluppato un secondo carcinoma cutaneo che però si è risolto con la rimozione chirurgica della lesione. Come spiegato dagli esperti, i pazienti che hanno sviluppato i carcinomi secondari dovrebbero essere sottoposti al test per le mutazioni di RAS. Infatti queste mutazioni possono causare altri tipi di tumori, come ad esempio quello polmonare.

In un editoriale di accompagnamento a questo studio, pubblicato sullo stesso numero del NEJM, si legge che questi tumori secondari della pelle sono relativamente benigni, soprattutto se li si compara con il melanoma, e che non vi è ragione per interrompere la terapia con  vemurafenib.

Vemurafenib è una piccola molecola attiva per via orale e disegnata in modo da inibire selettivamente la proteina BRAF mutata. BRAF [V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1] è un gene umano che codifica per una proteina chiamata B-RAF, che è coinvolta nei segnali che regolano il ciclo e la crescita cellulare. In molti tumori questo gene può essere mutato, e questo provoca una alterazione della proteina B-RAF. Questa mutazione può incrementare la crescita e la diffusione delle cellule tumorali. Una mutazione del gene BRAF si verifica in circa il 60 per cento dei melanomi e nell’8 per cento di tutti i tumori solidi.

Jeffrey A. Sosman et al., Survival in BRAF V600–Mutant Advanced Melanoma Treated with Vemurafenib, N Engl J Med 2012; 366:707-714
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